异种细胞肿瘤疫苗的历史回顾和理论分析

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异种细胞肿瘤疫苗的历史回顾和理论分析

作者：司履生

2000年底，全国迎来了新世纪。各类媒体纷纷评选20世纪各条战线的重要成果。卫生部将魏于全等人在《Nature Medicine》发表的《Immunotherapy of tumors with xenogeneic endothelial cells as a vaccine》列为全国医药卫生十大科技成就之首，并称其"开辟了人类治疗肿瘤的新思路"。

当时，我已经从事免疫病理学研究多年。虽然没有立即读到原文，也不了解作者本人，但凭借长期从事免疫学研究形成的专业直觉，我对这一评价产生了疑问：一个建立在异种细胞免疫基础上的治疗策略，为什么会被称为"新的思路"？

第一节 异种细胞免疫治疗的历史沿革（1891—1990）

一.人类最早的尝试

稍微翻翻人类研究肿瘤免疫的历史就知道，远在19世纪末，用接种疫苗预防传染病开始取得成功以后，就有人试图和探寻用异种细胞或组织接种治疗肿瘤。1891年，美国纽约纪念医院的William Coley医生，现在被西方尊称为“癌症免疫治疗之父”，就开始用化脓性链球菌注射给成骨肉瘤，软组织肉瘤和淋巴瘤病人，确有个别病人得到了缓解，但治疗缺乏对照，效果差异极大，难以评价。于是不再被病人接受。在欧洲，至上世纪20年代，对癌症病人采取这样的免疫治疗也形成风潮，通常是将动物的组织或细胞注射给病人，刺激人的免疫系统，治疗肿瘤，还试图让老年人恢复青春。这方面，最有名的是瑞士的外科医生Paul Niehans，他把胎牛或胎猪组织注射给人治疗多种疾病，也包括癌症病人，他自称曾治疗过1000个病例。1925年，柳叶刀杂志曾报道了用小牛的淋巴结浸出物治疗癌症病例以刺激其免疫能力。但是这种治疗完全是“病急乱投医”，总的来说十分盲目，科学依据不够充分，自然难以成功，且违反人伦道德，又有把动物疾病传染给人的危险，遂在30年代被学术权威组织下令禁止。

二. 免疫增强和封闭抗体

至上世纪五十年代，欧美研究者在研究肿瘤免疫中更观察到一种令人意外的现象：向小鼠注射抗肿瘤抗体，非但不能抑制肿瘤，反而会促使肿瘤加速生长。这一现象后来被称为“免疫增强”（immune enhancement），而这些导致肿瘤“被保护”的抗体，被称为“封闭抗体”（blocking antibody），也有人叫封闭因子。在当时的实验中，这类“封闭因子”会优先结合肿瘤细胞表面的抗原，却无法激活补体或招募杀伤细胞。结果是，真正负责清除肿瘤的免疫细胞无法再识别肿瘤，肿瘤细胞反而获得了一层“免疫隐身衣”。这一发现曾让肿瘤免疫学界陷入长时间的困惑，也促使研究者重新思考抗体在抗肿瘤免疫中的作用，并推动后来更加注重具有明确靶点和明确效应机制的免疫治疗策略的发展。转向寻找更高亲和力、更具杀伤能力的单克隆抗体，并逐渐放弃“整个细胞疫苗”这种粗放的免疫策略。

当一个由整个细胞构成的疫苗进入小鼠体内，诱导的是成千上万种多克隆抗体的混合物，可以形象的比做大杂烩，其中绝大多数既非特异，也无杀伤力的无效抗体。有的抗体则具有“封闭因子”的免疫增强作用。当然，也可能有具有杀伤瘤细胞的抗体，但是其含量在整个抗体库中，无论如何，是微乎其微的。由于这种免疫策略本身存在重大理论陷阱，其效果无法预料和控制。于是，用“整个细胞”作为疫苗治疗肿瘤的想法，遂被放弃。

因此，从医学史来看，利用异种组织或细胞刺激人体免疫系统，治疗癌症，并非21世纪的新思想，而是已有一百多年历史的探索方向。

不过，在一个科学不够昌明的国家，历史往往依旧会重复上演。我国50年代在学习苏联的热潮中，曾经兴起的组织疗法，以及文化大革命前后持续10多年的鸡血疗法也都是这个思路。这次，魏于全的新思路只不 过是由于遗传学的进步，人类基因组计划的完成，人们有了基因，同源基因的概念，魏于全给异种组织细胞疫苗加上了同源基因的标签，一下子就显得十分新颖，实际上只不过是新瓶装老酒而已。

第二节 国际主流肿瘤免疫学的方向与魏的方向

20世纪90年代末，人类已经进入分子医学时代，随着分子生物学和人类基因组学的发展，国际肿瘤免疫学研究已经逐渐从用整个细胞或广谱组织抗原进行免疫，转向寻找能够被肿瘤细胞特异表达、而正常组织很少或不表达的靶抗原。

当时受到广泛关注的抗原包括：

癌基因突变产生的突变抗原，或称新生抗原，如突变 Ras、p53 等形成的新抗原；

胚胎时期表达、成人组织基本不表达或仅低水平表达的肿瘤相关抗原，如癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）；

癌睾抗原（Cancer-Testis Antigens），如 MAGE、BAGE、GAGE 等，仅在睾丸等免疫特许组织和肿瘤组织表达；

黑色素瘤相关抗原（Melan-A/MART-1、gp100、Tyrosinase 等）。

这些研究的共同目标，是寻找能够尽量提高肿瘤免疫特异性、同时尽量减少对正常组织损伤的免疫靶点。虽然当时对于肿瘤抗原的认识完善，但国际研究方向已经十分明确：提高针对肿瘤的免疫反应的特异性，而不是扩大攻击正常组织。

与这一国际发展趋势相比，魏于全提出的所谓"异种细胞疫苗新思路"，并不是进一步提高免疫识别的特异性，而是利用异种细胞大量存在的共同抗原，通过诱导广泛的交叉免疫反应来攻击肿瘤。这种策略不仅不能区分肿瘤细胞与正常组织，而且理论上增加了诱发自身免疫反应的风险，与当时国际肿瘤免疫学努力提高免疫特异性的总体方向明显背离。

因此，所谓"新思路"并非建立在肿瘤免疫学发展的前沿，而更像是重新回到依赖广谱共同抗原诱导免疫反应的早期思路。从肿瘤免疫学的发展轨迹来看，这种理念难以称为创新，更背离国际主流研究方向。

第三节 魏于全理论存在的免疫学问题

魏的理论存在一个重要的错误。他忘记了一个异种细胞含有成千上万种不同的蛋白，一种蛋白含有多个抗原决定簇。用作疫苗，注射给另一种动物会激发其产生对数千种抗原决定簇的复杂的多克隆免疫反应，其中绝大多数免疫反应与肿瘤控制无关，甚至可能彼此竞争或相互干扰。而对抗肿瘤的特异性抗体和活化T细胞，在整个抗体库总量中，是极其微量的，犹如浩瀚沧海中的一只水滴，其作用自然微乎其微，也许根本就没有作用。更何况已如前述，有可能引起免疫增强。就是这样一个小水滴，其真实效用仍不确定。怎么能如魏的设想，起到预防和治疗肿瘤的作用。

魏的更为重要的错误在于，异种细胞疫苗若用于人，和人的细胞有大量的同源基因。用异种细胞做疫苗所产生的多克隆抗体和活化T细胞一定会攻击人的正常组织细胞，引起自身免疫反应，和自身免疫病。其后果不难设想。就以他的异种内皮细胞疫苗为例来说，抗异种内皮细胞的抗体必然会和人的正常血管内皮细胞结合，引起人的全身性微血管炎。广泛的血栓形成，其结果就和新冠病毒引起的广泛性微血管炎和细胞因子风暴一样。试想这会是什么样的后果？因此，可以断定，他的新思路根本在理论上就无法成立，在实践中无法应用。

(XYS20260725)

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