让儿童先远离中药注射剂 这款中国独创的“神药”将迎来强监管

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让儿童先远离中药注射剂 这款中国独创的“神药”将迎来强监管

《财经》记者贺涛

“下一个是谁？”近来这个疑问悬在医药圈人的心头。

从2018年5月29日始，短短半个月中，国家药监局接连四次发布公告，先后要求柴胡注射液、双黄连注射剂、丹参注射剂、天麻素注射剂等中药注射剂大品种修订说明书，并针对儿童、新生儿、婴幼儿做出禁用或慎用的要求。

“外行人或许很难理解这份公告的分量。”中国中药协会中药保护与创新专业委员会副主任李林告诉《财经》记者。柴胡注射液是中药注射剂的“鼻祖”，1939年诞生于八路军简陋的制药厂里。这份公告涉及隶属73家企业的77个柴胡注射剂批准文号，牵扯面很广。

7月3日晚，国家药监局又一锤双响，要求清开灵注射剂和注射用益气复脉（冻干）修订说明书。

密集的出招，透露出中国独创的药品品类——中药注射剂将迎来一场趋严的监管。

除了修订说明书，研究启动中药注射剂再评价工作，制定再评价技术指导原则，亦是国家药监局在“2018年重点工作安排”。

实际上，在国家药品不良反应监测中心于2001年11月首次发布的《药品不良反应信息通报》中，就有双黄连注射剂和清开灵注射剂的身影，两者共造成过敏性休克51例，其中3例死亡。

此后17年中，中药注射剂多次登上这一通报，为提示安全隐患。药品监管部门也多次进行点或面上的治理，力图解决中药注射剂的安全性问题，确有成效。

然而，目前的监管思路无法彻底洗清中药注射剂的先天缺陷，在这个已然千亿元规模的市场中，药企生存、社会就业、部门利益等诸多问题纠葛，导致监管部门难下重手。此种情形下，尽快让所有儿童远离中药注射剂是应有之举。

先天缺陷

新晋国家药监局领导上台伊始，就推倒了首张多米诺骨牌——柴胡注射液。当得知国家药监局要求修订柴胡注射液说明书的消息后，李林为之叫好。

要求修订的主要内容为：警示本药品的不良反应包括过敏性休克，应在有抢救条件的医疗机构使用。

将中药和注射给药方式“创新”地结合在一起的中药注射剂，源于缺医少药的年代，在1965年掀起的大搞中草药的群众运动中，实现了“大跃进”式发展，到20世纪80年代已有1400多种中药注射剂，形成了现代药物史上空前绝后的奇观。

在科普作家、生物学博士方舟子看来，“中药注射剂是一个不中不洋的怪胎”。它源自中药，但不是吃的，而是注射的，这种用药方式是传统中药没有的，所以说它不中；静脉注射是现代医学才有的用药方式，因为是要直接注入血液的，所以对注射剂的质量要求非常高，必须高度纯化，而中药注射剂里却含有大量的杂质，所以说它不洋。

出身问题本不重要。安全、有效和质量可控，是国际药品的基本原则。但用此原则来对照，会发现中药注射剂存在难以弥补的先天缺陷。

作为注射剂，就会绕过具有阻隔、排泄有害物质的人体肠胃屏障，直接把药打到血液里，具有较高的危险性。能口服就不注射，能肌肉注射就不静脉滴注，这是国际公认的用药原则。

在药物质量控制标准中，注射剂要求最为严格，其成分必须清晰、药品纯净度高、疗效有充分证据、毒副作用明确，这些中药并不具备。

要知道，即使是单味中药，其中的化学成分也是十分复杂的，复方中药注射剂的药味更多，化学成分更加复杂；更有甚者，有些中药注射剂所使用的药材本身就有毒性，如参附注射液中需要的附子、乌头。

将不明成分的复杂混合物注入血液，“颠覆”了现代医学的基本原则，带来相当大的用药风险。

首要问题就是过敏原。方舟子分析，在中药注射剂大量的杂质里难免会有过敏原，过敏原如进入血液中会引起过敏反应，所以中药注射剂容易导致过敏，严重的过敏会导致休克、死亡。

国家药品不良反应监测中心数据显示，被中药注射剂夺命的患者大多死于严重的过敏反应。在本轮多个中药注射剂的说明书修订中，都要求警示该药品的不良反应包括过敏性休克，应在有抢救条件的医疗机构使用。

北京中医药大学教授朱文涛认为，由于中药注射剂成分复杂，过敏反应物质的不确定性及过敏反应种类众多，无法通过预试验减少，因此中药注射剂的不良反应存在不可预知性。

中药注射剂的先天缺陷，还有容易被热原污染。热原是细菌产生的内毒素，能刺激人体发热，并由此得名。方舟子称，注射剂在生产、储存时要特别注意不要受到细菌污染，否则热原被注射到血液后，会使病人发高烧，甚至死亡。中药材的生长、储存环境难免会受到细菌污染，许多中药注射剂的生产工艺没有过硬的纯化过程，药材里的热原就会进入中药注射剂中。

在生产过程中的质量控制同样困难重重。北京医院药剂科原主任药师傅得兴在接受《首都医药》采访时称，中药注射剂从生产环节开始，就存在颇多不确定性，从而影响了成品的合格率。

北京市曾在1995年至2000年间，检查了250批次的中药注射剂，其中近六分之一质量不合格。

不过，药物的使用需要权衡利弊。尽管存在引起不良反应的较大风险，但并不意味着中药注射剂就不能用，而是要看有没有必要使用。

中药注射剂的疗效因缺乏扎实的临床数据支撑，常被质疑。原国家食药监总局局长毕井泉曾坦陈，早期批准上市的以中药为原料生产的注射液，安全性、有效性基础研究薄弱，部分生产企业偷工减料、使用假劣原料、擅自改变生产工艺，严重影响了药品的安全性、有效性。

在方舟子看来，目前还没有发现有哪种疾病只能用中药注射剂来治疗，没必要使用，却可能冒严重不良反应的风险。

中国独创产业

一位地方药监系统的资深人士透露，由于过去20多年，我国静脉滴注给药方式的肆意滥用，导致该小概率事件被无限放大，直至触目惊心。销量巨大、被誉为“中国神药”的中药注射剂更是首当其冲、成为焦点，为此，很多厂家均配置了“救火队”，掌握着一定金额的活动经费，一旦自家产品发生严重不良反应，甚至出现致死病例，都是第一时间赶到出事医院，平息事件、商讨赔偿，最终目的是控制事态、不被曝光，不要影响销售业绩。所以，被公开曝光的案例寥寥无几。

药企不遗余力的背后是一个千亿元市场。尽管用现代医学原则衡量，中药注射剂难以称其为药，但在中国，它却成就了药品产业的一个支柱，甚至是有些上市企业的“当家花旦”。

米内网数据显示，2016年中国公立医疗机构终端销售中药注射剂的总规模超过1048亿元，其中在中国城市公立医院和县级公立医院的市场份额合计超过八成。

围绕着中药注射剂，形成了一个庞大的产业链。从采种药材的药农、生产药物的企业，到经销商、医院、药店等，分处在链条的不同环节上，以此为生。

中国已有上市中药注射剂品种约130个，生产企业210多家。大约80%的中药注射剂品种都获批于1985年之前，按照当时较为宽松的地方标准执行，临床有效性数据、安全性数据严重不足。

2001年12月1日，新修订的《药品管理法》生效后，全面废止地方药品标准，统一上升为国家标准。但许多已经落后多年的中药注射剂地方标准，几乎是原封不动地升为国家标准，傅得兴回忆，“这一点令人很费解”。有些中药注射剂稍好一些，增加了含量测定的标准，但在安全性检查上依然存在重大不足。

上述药监人士告诉《财经》记者，当时有中药界专家也强烈反对中药注射剂上升为国家标准，理由是中医传统都是口服或外用，从来没有静脉滴注。此前地方标准属于小范围应用，一旦上升到国家层面，就是大面积使用，对中医药传统影响不好。

彼时，国内化学药发展迅猛，很多中药企业奄奄一息，迫切需要找到新的增长点。看到这样一个救命稻草，中药企业做了很多“工作”，最终，被相关领导支持、中药注射剂获得批准放行。这个“潘多拉的盒子”一旦被打开，就控制不住了，大量品种获批上市，直至2008年前后，国家药品审评中心(CDE)才意识到问题严重性，极少再批准此类注射剂。但这又导致已获批品种往往成为独家，由于垄断市场，年销售额可以轻松达到惊人的10亿-30亿元，其中暴利程度更是难以表述，公司上市犹如探囊取物、不在话下。

中国中医科学院基础理论研究所研究员周超凡亦曾指出，中药注射剂的应用历史较短，有些不该研制、不该生产、不该销售、不该进入的药品，历经公关处理，都被批准生产了。

相较于常规剂型的药品，中药注射剂的价格高出2倍至3倍，高回报率促使药企争相上马中药注射液生产线。周超凡认为，药企、医生、医院都能从中受益，这为中药注射液的推广、使用开了绿灯。

然而，中药注射剂的“后遗症”很快显现，不良反应事件时有发生，其安全性开始受到各界的关注与质疑。2006年爆发“鱼腥草注射剂事件”，国家药品不良反应监测中心共接到鱼腥草注射液不良反应报告5488 例，严重药品不良反应258例，死亡44人，鱼腥草注射液被暂停销售使用。中药注射剂安全问题受到前所未有的关注。

米内网数据显示，2016年中国公立医疗机构终端中药注射剂排名前十的产品，合计销售额超过493亿元，销售额超过40亿元的产品有7个。

以上榜产品丹红注射液为例，2017年的销售收入约为43.81亿元，占步长制药（603858.SH）营业收入比例的31.60%；丹红注射液的净利润为7.80亿元，占步长制药净利润的47.62%，是绝对主力产品。

Wind数据显示，丹红注射液在2012年－2015年间，毛利率分别为94.38%、95.04%、95.12%、94.53%，长期保持高位，无愧于步长制药的“利润之王”。

其他拥有中药注射剂的上市公司，主营产品毛利率也都不低。如红日药业（300026.SZ）的血必净注射液，2017年，毛利率高达91.27%。

然而，不良反应总是悬在中药注射剂头上的一把达摩克利斯剑。截至目前，国家药品不良反应监测中心已发布76期药品不良反应信息通报，共涉及药品76个，其中有17个中药注射剂产品，占比22%。

在中药注射剂的使用上还有一个尴尬现象：就是大量使用中药注射剂的多是西医，中医反倒很少给病人用。

禁用还是慎用？

10岁的安安（化名）在发热、头痛、咳嗽三天后，到儿科门诊治疗，经检查诊断为上呼吸道感染，医生给予清开灵注射液25毫升加10%葡萄糖注射液250毫升静脉滴注。

谁知药液刚输入约五分之一，患儿开始胸闷不适，继而呼吸急促、烦躁、惊叫，咳出大量粉红色泡沫样痰，心率骤降至40次/分，口唇发绀，脉搏消失。被诊断为过敏性休克。院方立即停用清开灵，开始抢救，然病情未见好转，相继出现昏迷和呼吸衰竭死亡。

这是《药品不良反应信息通报》在2001年首次记载的儿童因使用中药注射剂导致死亡的病例。

由于儿童脏器发育尚未完全，对药物更为敏感，耐受性较差，这一群体在使用中药注射剂后，发生不良反应的风险高于成人。如华西中国循证医学中心一份关于柴胡注射液的系统评价中，收录了10例因使用柴胡注射液导致的死亡病例，其中6例是儿童。

对于国家药监局修订多个中药注射剂说明书的举措，医药圈多发赞誉之声。

但也有不同意见认为，此举做得不够彻底，仅区分了儿童、新生儿、婴幼儿不同群体，限制措施也分为禁用和慎用两种。李林就建议，应该好事做到底，“一刀切”将所有中药注射剂都对儿童禁用，即把最容易发生用药不良反应的人群先剥离出来，降低用药风险。

此外，研究启动中药注射剂再评价工作，制定再评价技术指导原则，已被列入国家药监局2018年重点工作安排。这可能是对行业影响更为深远的变革。早在2009年曾经启动过一轮中药注射剂安全性再评价工作，现在旧事重提，显然当初设定的目标未能很好达成。

原国家食药监总局副局长吴浈曾称，“中药注射剂不仅要评价安全性，还要评价有效性，有效性是药品的根本属性，如果没有效这个药品就没有价值。”

中药注射剂的安全性再评价难度相当大。中药注射剂品种多、成分杂，生产工艺也不一样，制定再评价标准本身就是一项浩大的工程。而且，对生产和质量控制环节的风险排查还好说，但是涉及中药注射剂的致敏原、有效成分等未明确的核心研究内容，目前几乎没有解决方案。

自在4月28日最早被国家药监局要求修改说明的参麦注射液，至今已有7个中药注射剂品种遭遇“限用令”，涉及多家上市公司，包括大理药业（603963.SH）、神威药业（02877.HK）、上海医药（601607.SH）、华润三九（000999.SZ）、云南白药（000538.SZ）、亚宝药业（600351.SH）、华润双鹤（600062.SH）、中恒集团（600252.SH）等。

如果不经任何铺垫和缓冲，就将中药注射剂的监管一严到底，整个产业链都可能断掉，从而引发一系列社会问题。因此，再评价只能是渐进式的。

“只有通过尽可能地少用，才能将（中药注射剂）临床不良反应降至各方可接受的范围内。”上述药监人士对《财经》记者说，这也许是唯一之路，因为没有哪位领导敢于一刀切撤销全部文号。

限用思路，在2017年也被医保部门采用，其初衷是医保控费。2017年2月27日，人社部公布了新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，入选中药注射剂49个，其中39个受到不同程度限制，占比高达80%；在受限品种中，有26个限二级以上医疗机构使用，意味着基层医院使用将不予以医保报销。

药智网有个“神药”数据库，收录了全国各省市限制用药、辅助用药目录。2018年以来，新增2112条限用信息。其中，入围前30名的药品全部为注射剂。丹红注射剂居首，2015年至今被重点监管频次高达26次，涉及11个省市及地方医疗机构。

限用的效果已然显现，步长制药2017年报显示，两种丹红注射液剂型(分别为10ml/支、20ml/支)生产量分别同比下降11.35%、11.33%，销售量下降幅度分别为1.66%、1.35%；红日药业的血必净注射液，2017年销售收入为6.84亿元，同比下降39.13%；中药注射剂占公司营收半壁江山的神威药业，注射剂产品销售额同比减少11.5%。

限用是对中药注射剂巨大存量市场的控制，随着用量的下滑，中药注射剂市场出现萎缩几成定局。

与此同时，中药注射剂的申报口子也大幅收紧。监管部门的总体思路是：严格控制口服制剂改注射制剂，口服制剂能够满足临床需求的，不批准注射制剂上市。严格控制肌肉注射制剂改静脉注射制剂，肌肉注射制剂能够满足临床需求的，不批准静脉注射制剂上市。

限用、再评价、严格审批，三大举措合力补漏中药注射剂的顽疾。这是一剂“慢药”，像注射剂再评价工作力争用五年至十年左右时间基本完成。但作为消费者，则可以理性选择，用脚投票。

（本文首刊于2018年7月9日出版的《财经》杂志）

(XYS20180719)

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