基因编辑婴儿出世,中国科学家打开了潘多拉的盒子?

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基因编辑婴儿出世,中国科学家打开了潘多拉的盒子?

《财经》记者赵天宇 贺涛  《财经》2018.11.26

人类突然被告知迎来一对基因编辑婴儿。在2018年年末,科幻片的诡秘场景成为现实。

人民网消息,11月26日,来自中国深圳的科学家贺建奎宣布,一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于11月在中国健康诞生。这对双胞胎的一个基因经过修改,使她们出生后即能天然抵抗艾滋病。当天,贺建奎正在香港参加第二届国际人类基因组编辑峰会。

这是世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿,也意味着中国在基因编辑技术用于疾病预防领域实现历史性突破。

但是,这则科学成果的报道只带来了短暂兴奋,很快便引发了公众对人类基因编辑的伦理、安全担忧。

基因编辑用于人类生殖细胞是科学界的禁区,就像克隆技术不能用于人身上一样,在各国都有一条不可随意逾越的伦理红线。

“真的感觉这个太冒进了。”中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员朱桢告诉《财经》记者,这次科研完全可以用其他灵长类动物,以其作为抗艾滋病动物模型。你能用基因编辑人作艾滋病攻毒对象吗?!可以说从实验设计和科学目标上,追求的即是新闻性,而不是实验总体的完整性;突破的不是科学前沿,而是伦理学的底线,造成人们对生物技术的恐惧和抵制。

难避伦理追问

基因编辑婴儿诞生的消息传出,被科普作家、生物化学博士方舟子称为,“关键是一开始就错了”,科学界最关心的莫过于,谁给了研究者这一权利。

能够将这样一项研究应用到人体,最关键的在于伦理审查。网上便流传一份来自“深圳和美妇儿科医院”对于该科研项目的伦理审查申请书,日期是2017年3月7日,医学伦理委员会的审批意见称,“符合伦理规范,同意开展”。

按相关规定,涉及到人体的基因编辑研究在启动前需要通过机构伦理委员会的审查和批准。不过,深圳和美妇儿科医院人士对《财经》记者说,这份文件的真伪目前还不清楚,正在做进一步的调查;可以肯定的是,“这个孩子不是在我们这边做的,也不是在我们医院出生的”。

《财经》记者联系基因编辑婴儿的研究者贺建奎,截至发稿未得到回应,其邮箱设置的自动回复称,11月26日-29日正在香港参加第二届国际人类基因组编辑峰会。

北京协和医学院人文学院教授张新庆向《财经》记者强调了知情同意的重要性。受试夫妇是否真正做到了知情同意,值得怀疑。按理说,基因编辑可能引发的潜在安全风险,研究人员应该如实的告知受试者。基因之间是一个有机的体系,编辑了这一个,也许会对其他的功能造成影响,这个客观事实应该告知受试者。另外,为了避免这对夫妇的孩子感染HIV,编辑基因是否是唯一的选择?作为规范的知情同意书,需要白纸黑字注明。

另外,一旦胚胎接受了基因编辑,后续如果反悔了是没法改的,像泼出去的水,不可中途退出。在新药临床试验中受试者可以中途退出或换药,但胚胎基因编辑后一旦出现问题,后果是终生的。知情同意书需要涵盖上述方面,遵循“充分知情、自愿选择“的原则。

接下来,研究者提出准备进行胚胎的基因编辑,准备招募怎样的受试者,并拟好知情同意书,拿到机构伦理委员会去审查,而知情同意书的内容以及能否真正做到知情同意是审查的要点。如果得到批准,才能去开展临床研究;如果伦理委员会认为该实验的风险大于收益,则试验无法开展。

根据贺建奎向美联社提供的信息,胚胎的基因编辑发生在体外受精阶段。首先,精子被“洗脱”下来,以便与可能潜伏着艾滋病病毒(HIV)的精液分离。随后,单个精子与单个卵子结合从而产生胚胎。在这之后,研究者即可开始对胚胎的基因编辑。

在胚胎发育的3天-5天,研究人员会取出一些胚胎细胞进行检查。参与此次研究的夫妻可以选择是否使用编辑或未编辑的胚胎进行怀孕尝试。总体来看,22个胚胎中有16个被实施了基因编辑,其中11个胚胎进入了妊娠过程。最终,露露和娜娜诞生。

“我不反对通过基因工程的方法去除或修改胚胎的致病基因,但是他们修改的是绝大多数人都有的一个具有重要生理功能的正常基因,这是非常荒唐、违反伦理的。不能因为一个正常基因的产物是病原体攻击的靶点就要把它改掉,否则可以改的正常基因太多了,何况是有重要功能的基因。岂能为了预防艾滋病这种小概率事件,就让婴儿天生失去一项正常生理功能?”方舟子告诉《财经》记者。

一位认识贺建奎的生物科技领域专家以“操之过急”来评价这次研究。该人士回忆,几年前,中山大学在人受精卵中开展基因编辑后,国际上在华盛顿宣言中表示允许开展疾病治疗为目的基因编辑临床试验,但是不能上临床;让基因编辑的婴儿出生还是需要严格的伦理审查。

国际上对人类胚胎基因编辑技术跃跃欲试的科学团队并不仅此一家。在2015年初,中国一个科学团队率先使用CRISPR-Cas9对人类不能正常发育到期受精卵进行基因编辑,刺激了许多科学家和组织澄清他们对使用编辑方法的立场,导致世界范围内对基因编辑技术已经表达了各种各样的关切。

随着基因试验的开展,国际上初步确立基因编辑的伦理红线。2017年8月3日,在美国人类遗传学杂志联合具有遗传学专业知识的11个团体和国际组织发表了联合立场声明,阐述了人类生殖系细胞基因编辑问题的三个关键立场:

第一,在科学、伦理和政策的诸多问题尚未有答案或取得共识的情况下,目前,以怀孕为目的进行生殖系细胞基因编辑是不合适的。

第二,为了基因编辑应用于未来临床服务,当下只要有效监督并得到捐助者的知情同意,没有理由禁止人类胚胎和配子的体外生殖系细胞基因编辑,也不应该禁止公共资金对此类研究项目资助。

第三是人类生殖系细胞基因编辑的未来临床应用不应该进行,除非存在(a)令人信服的医学理由,(b)支持其应用于临床的证据基础,(c)道德上的理由,以及(d)公开透明的程序征得利益攸关方的意见。

业内较为统一认同的还有,2017年美国科学院公布的《人类基因编辑:科学、伦理以及监管》(Human Genome Editing: Science, Ethics, and Governance),其中指出可以在现有的管理条例框架下进行:包括在实验室对体细胞、干细胞系和人类胚胎的基因组编辑来进行基础科学研究试验。

中国科学院干细胞与生殖生物学国家重点实验室研究员王宇对《财经》记者称,基因编辑用于生殖细胞是伦理的禁区,就像克隆技术不能用于人身上一样。

技术风险多大

这项科研项目中,提到了通过辅助生殖技术实现人类胚胎的体外受精,采用CRISPR-Cas9基因编辑技术对受精卵的CCR5基因进行基因编辑,通过各项筛查和诊断,最终生产CCR5突变的健康孩子。

贺建奎向美联社表示,试验表明,这对双胞胎的其中之一两个目标基因拷贝都被成功改变,但另一个只有一个拷贝被改变,但没有证据表明其他基因受到了伤害。

“技术上的安全性问题还没有充分解决。”王宇对《财经》记者分析,比如脱靶性问题,这个工作打靶了这个叫CCR5的基因,但是有可能会打偏,干扰到其它基因,比如有可能激活某个癌症基因。其中一位婴儿不仅CCR5没有发生有效编辑,却承担了打偏到其它基因的风险,令人震惊。

美国路易斯威尔大学生育中心主任、河南省人民医院特聘教授孟励曾给《财经》撰文称,将基因编辑技术引入人类胚胎的安全性值得特别关注。首先是脱靶效应。

因为所有基因编辑工具都是可编程的核酸酶,如果设计的核酸酶一旦脱靶,有可能另外一个基因被诱发突变,导致可能与靶基因突变预期的结果混淆的效应或表型,这样的意外的脱靶突变可能导致细胞癌变或丧失功能。辅助生殖技术的对象就是生殖细胞或胚胎,其遗传修饰是永久性的,而且会遗传给下一代。因此,目前正在进行的多项研究工作都致力于减少脱靶效应。

第二是嵌合体问题。当使用基因编辑技术时,出现嵌合体和不完全的基因组靶向编辑是相当普遍的,因为大多数CRISPR基因编辑系统更适用处于细胞分裂时期的细胞进行基因组修饰。CRISPR-Cas9基因编辑系统应用于辅助生殖技术领域同样伴随着脱靶效应及胚胎细胞的嵌合体问题,这样可能会影响到移植胚胎的基因表达及婴儿的健康。

生殖系基因编辑后的临床风险评估复杂且困难。由于内细胞团中可能存在的染色体嵌合,生殖医学可能无法百分之百防止某些遗传疾病在后代发生。以至于出生后,儿童期或成年期后可能仍然受到遗传疾病影响。

中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员朱桢告诉《财经》记者,之前有研究,CCR5基因突变的人,对于西尼罗河病毒以及流感病毒的抵抗力或显著下降。这个不是治疗免疫疾病,而是从一开始就改变了人的基因,让人一辈子暴露在另外一些危险而常见的病毒风险之下,“想想太可怕了”。

2017年2月,贺建奎在在科学网曾就人类胚胎基因编辑撰文称:“CRISPR-Cas9是一种新技术,我们需要更多深入的研究和了解。不论是从科学还是社会伦理的角度考虑,没有解决这些重要的安全问题之前,任何执行生殖细胞系编辑或制造基因编辑的人类的行为是极其不负责任的。”

如今,这份成果被学界认为言行前后不一致。

上述认识贺建奎人士也认为,尽管该研究中基因编辑技术比3年前更安全一些,还要看具体的检测方案;另外,这次研究选择的基因及病种也不是最后及最佳选择,CCR5有重要生物学功能,该基因编辑并不完全阻止HlⅤ感染,艾滋病可防可控可治。

之前最著名的基因编辑案例就是,中国科学家成功地修改了中海型贫血基因。在方舟子看来,这件事和之前那次完全不同。携带地中海型贫血基因会让婴儿得病,将它改成正常基因,避免了患病,是可以接受的。而这次修改的是正常基因,携带该基因并不会让人就得艾滋病,得艾滋病是后天行为造成的,不是天生的。将该基因去掉反而让婴儿天生就有某种免疫缺陷,是不人道的。

这样的冒进,对于基因编辑领域可能造成巨大的伤害,可能让这个本来很有前景,甚至改变世界的新技术遭遇不必要的挫折。

王宇对《财经》记者说,基因编辑用于体细胞代表了基因治疗领域一个技术趋势,目前已经有临床试验再开展。其次,安全性的隐患大家也在努力的通过改进升级技术系统来解决。另外需要告诉大家,科学界整体是很严谨自律的,这只是极个别现象。

目前,美国一家名为Sangamo的基因治疗公司在用一种类似的基因编辑技术去编辑血液细胞中的CCR5,用来治疗艾滋病,目前在临床2期。王宇说,这样的工作才是真正的推动领域的进步。

通过基因编辑虽可实现避免缺陷婴儿出生,增进人类健康等积极作用,但同时也对生命、人格尊严构成挑战。严格行业内监管与质量控制,是政府职能部门面临的新挑战。有专家建议,应依据该技术应用的不同类型明确监管的权威机构,并需完善操作环节的技术规范。

张新庆对《财经》记者说,我国应该尽快组织专家成立特别小组,拟定基因编辑临床研究的伦理指导意见。目前这部分仍是缺失的。

目前,我国的医院只要有伦理审查委员会,就能够进行临床试验的审查。张新庆提议,涉及后代的胚胎基因编辑临床研究,应该由区域伦理审查委员会组织专家进行伦理分析论证,而不是研究者随意找到一家伦理委员会并通过审批就可以开展临床试验了。

方舟子则认为,应该禁止并处罚该研究者。

(XYS20181128)

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