为何中国无效而美国有效？——解读FDA紧急特许新冠药物瑞德西韦的效果

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为何中国无效而美国有效？——解读FDA紧急特许新冠药物瑞德西韦的效果

作者：杨别青

在新冠全球肆虐感染人数超过360万，死亡人数高达25万的节点上，美国FDA2020年5月1日容许瑞德西韦为紧急重症用药，只限于静脉注射方式供住院重症病人使用(附1）。此前，氯喹和羟氯喹也获紧急特许治疗新冠。

在此之前瑞德西韦(remdesivir)的声誉可谓一波三折，获批之前瑞德西韦以两种方式应用于治疗新冠病人：同情用药或临床试验。

1. 声誉鹊起来自几个同情用药案例，被大众寄于厚望

首先是1月31日，权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了一篇论文，介绍了美国首例35岁的男性新型冠状病毒确诊病例的诊疗过程，患者1月27日在“同情用药”原则下使用瑞德西韦，住院第六天胸片显示肺炎特征。第七天晚上患者接受了瑞德西韦静脉输注。第八天临床症状出现了改善。不再需要吸氧，氧饱和度恢复到94%-96%。除干咳和流鼻涕外已没有其他症状，且严重程度日渐减轻。

第二例，2月15日波尔多医学院附属医院（CHU）宣布，被确诊为新型冠状病毒感染肺炎男子于1月23日入院，病人住院22天，经十天的静脉注射最后痊愈出院。

第三例，三月中旬新泽西州首例冠状病毒病例32岁的詹姆斯·蔡（James Cai）是一名在曼哈顿工作和生活的医学助理，自己推特介绍医院先用“氯奎宁”(chloroquine)和抗爱滋病药物“快利佳”(Kaletra)对其进行治疗，之后8天服用“瑞德西韦”，他说：“我认为这两种药物减慢了病毒的速度。我服用了这两种药物持续了四天，而3月11日是我获得临床试验药物的那一天。经过一天的治疗，我的所有症状都得到了改善。”

2. 非正式的临床试验结果和WHO提前泄露

4月10日，新英格兰医学杂志报道53 重症病人的非双盲非随机的治疗结果， 53 重症病人经过治疗 36人(68%). 吸氧状况得到改善，由于吸氧的改善主观程度较大而且是厂方吉利德资助的研究，所以大众认为可信度不高。

4月24日，英国《金融时报》援引其看到的一份由世界卫生组织(WHO)意外公布的文件显示，“吉利德(Gilead)公司的药物瑞德西韦并没有改善新冠肺炎患者的病情，也没有减少新冠病毒病原体在其血液中的存在。这份文件随后被删除。”，“受此影响，吉利德股价截至收盘时跌4.34%，较前一日市值蒸发44亿美元(约合310亿元人民币)”。

3. 最富戏剧性的4月29日同一天三个报告出笼，两个随机双盲对照的严格试验结论相左。

1）和权威医学期刊《新英格兰医学杂志》齐名的《柳叶刀》杂志刊登了中国瑞德西韦治疗237例新冠重症病人的结果（附2), 根据预先设计指标，结果没有显著差别，也就是说无效。

The six-point scale was as follows: death=6; Hospital admission for extracorporeal membrane oxygenation or mechanical ventilation=5; Hospital admission for noninvasive ventilation or high-flow oxygen therapy=4; Hospital admission for oxygen therapy (but not requiring high-flow or non-invasive ventilation) =3; Hospital admission but not requiring oxygen therapy=2; Discharged or having reached discharge criteria (defined as clinical recovery—ie, normalisation of pyrexia, respiratory rate <24 breaths per minute, saturation of peripheral oxygen >94% on room air, and relief of cough, all maintained for at least 72h) =1.

主要结果为：

临床改善快慢程度18 （治疗组）与23天（对照组），但统计结果没有显著差异。 28天内统计死亡比例没有显著差异，治疗组14%，对照组13%。 住院时间没有显著差异 更严重的副作用，治疗组12%，对照组 5%

2）4月29日吉利德报告（非严格试验）

在没有非治疗对照的397重症病人中，根据出院时间两组5天和10天效果类似。

3）NIH（NIAID研究所）报告了1073例新冠治疗结果，

临床改善11天(治疗组),15天(对照组)，统计结果有显著差别（p<0.001)，缩短31%. 死亡率：治疗组8%,对照组12%(p=0.059),统计结果没有有显著差别。

4. 我的分析

为什么两组严格的临床试验结论不同呢？

1)病例人数不同，中国临床试验原计划招募453重症病人，但由于要求入组病人发病12天内，且没用其他药，但仍然18%用Lopinavir–ritonavirren和66% 用了8天激素。总共只入组237人。随著更多的病人用于中药或其他西药的研究，加上疫情迅速控制，病人总数少了，所以实际上是没有达到预定目标的半成品结果。而NIH人数多(是中国的4.5倍），加上临床改善的这个指标个体差异较大，人数多才能检测出统计意义显著的差别。

2）入组病人发病时间不一样，中国病人发病平均10天，NIH是3天内。虽然都是重症病人，但发病时间不一样意味着病情进展的程度有差别， 死亡率的差别可能与此有关。

3）恢复的定义有所不同，如曹彬教授所说”美国NIH设计的指标为临床恢复时间，中国则是设计了基于6分量表的临床改善时间。“NIH的恢复定义比较宽泛，包括住院，但不需要氧疗、出院（但可能仍有活动受限、需要吸氧），相当于我们的1-2级+回家吸氧。”

5. 结论

总体说来，根据已经测试的重症病人结果来说，瑞德西韦有一定疗效，能缩短30% 的恢复时间，但效果不如预期的那么理想。所以中国试验的负责人曹彬说：“同样的高考分，你能上二本，上不了清华北大，标准不同。你说瑞德西韦有效吗，行，他能上大学，那也算是个好孩子，但是他上不了一本，就这么点事。”曹彬对澎湃新闻记者举了个例子，“一开始我们想象瑞德西韦是清华北大的苗子，但是实际上他上不了，家长对他要求太高了。”就是这个意思。

在我看来，瑞德西韦除了临床改善的差别，中国数据和NIH美国数据最大的差别在于死亡率。中国的治疗没有差异的迹象或趋势，美国的的趋势很明显，接近统计认为显著的临界点。如果增加病人人数到1500或2000，死亡率可能也会有近30% 的差别，因为p=0.059 已经接近0.05的临界线，这一点容易被大众忽视。

另外，药物治疗虽然对轻症意义没有重症救命的大，但也是值得试验的。如同治疗流感的达菲只在感染的48小时内有效，瑞德西韦可能也类似。

5-6-2020　　1.https://www.fda.gov/media/137564/download　　2.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext

(XYS20200506)

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