为何中国无效而美国有效?——解读FDA紧急特许新冠药物瑞德西韦的效果

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为何中国无效而美国有效?——解读FDA紧急特许新冠药物瑞德西韦的效果

作者:杨别青

在新冠全球肆虐感染人数超过360万,死亡人数高达25万的节点上,美国FDA2020年5月1日容许瑞德西韦为紧急重症用药,只限于静脉注射方式供住院重症病人使用(附1)。此前,氯喹和羟氯喹也获紧急特许治疗新冠。

在此之前瑞德西韦(remdesivir)的声誉可谓一波三折,获批之前瑞德西韦以两种方式应用于治疗新冠病人:同情用药或临床试验。

  1. 声誉鹊起来自几个同情用药案例,被大众寄于厚望

首先是1月31日,权威医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了一篇论文,介绍了美国首例35岁的男性新型冠状病毒确诊病例的诊疗过程,患者1月27日在“同情用药”原则下使用瑞德西韦,住院第六天胸片显示肺炎特征。第七天晚上患者接受了瑞德西韦静脉输注。第八天临床症状出现了改善。不再需要吸氧,氧饱和度恢复到94%-96%。除干咳和流鼻涕外已没有其他症状,且严重程度日渐减轻。

第二例,2月15日波尔多医学院附属医院(CHU)宣布,被确诊为新型冠状病毒感染肺炎男子于1月23日入院,病人住院22天,经十天的静脉注射最后痊愈出院。

第三例,三月中旬新泽西州首例冠状病毒病例32岁的詹姆斯·蔡(James Cai)是一名在曼哈顿工作和生活的医学助理,自己推特介绍医院先用“氯奎宁”(chloroquine)和抗爱滋病药物“快利佳”(Kaletra)对其进行治疗,之后8天服用“瑞德西韦”,他说:“我认为这两种药物减慢了病毒的速度。我服用了这两种药物持续了四天,而3月11日是我获得临床试验药物的那一天。经过一天的治疗,我的所有症状都得到了改善。”

  1. 非正式的临床试验结果和WHO提前泄露

4月10日,新英格兰医学杂志报道53 重症病人的非双盲非随机的治疗结果, 53 重症病人经过治疗 36人(68%). 吸氧状况得到改善,由于吸氧的改善主观程度较大而且是厂方吉利德资助的研究,所以大众认为可信度不高。

4月24日,英国《金融时报》援引其看到的一份由世界卫生组织(WHO)意外公布的文件显示,“吉利德(Gilead)公司的药物瑞德西韦并没有改善新冠肺炎患者的病情,也没有减少新冠病毒病原体在其血液中的存在。这份文件随后被删除。”,“受此影响,吉利德股价截至收盘时跌4.34%,较前一日市值蒸发44亿美元(约合310亿元人民币)”。

  1. 最富戏剧性的4月29日同一天三个报告出笼,两个随机双盲对照的严格试验结论相左。

1)和权威医学期刊《新英格兰医学杂志》齐名的《柳叶刀》杂志刊登了中国瑞德西韦治疗237例新冠重症病人的结果(附2), 根据预先设计指标,结果没有显著差别,也就是说无效。

The six-point scale was as follows: death=6; Hospital admission for extracorporeal membrane oxygenation or mechanical ventilation=5; Hospital admission for noninvasive ventilation or high-flow oxygen therapy=4; Hospital admission for oxygen therapy (but not requiring high-flow or non-invasive ventilation) =3; Hospital admission but not requiring oxygen therapy=2; Discharged or having reached discharge criteria (defined as clinical recovery—ie, normalisation of pyrexia, respiratory rate <24 breaths per minute, saturation of peripheral oxygen >94% on room air, and relief of cough, all maintained for at least 72h) =1.

主要结果为:

临床改善快慢程度18 (治疗组)与23天(对照组),但统计结果没有显著差异。 28天内统计死亡比例没有显著差异,治疗组14%,对照组13%。 住院时间没有显著差异 更严重的副作用,治疗组12%,对照组 5%

2)4月29日吉利德报告(非严格试验)

在没有非治疗对照的397重症病人中,根据出院时间两组5天和10天效果类似。

3)NIH(NIAID研究所)报告了1073例新冠治疗结果,

临床改善11天(治疗组),15天(对照组),统计结果有显著差别(p<0.001),缩短31%. 死亡率:治疗组8%,对照组12%(p=0.059),统计结果没有有显著差别。

  1. 我的分析

为什么两组严格的临床试验结论不同呢?

1)病例人数不同,中国临床试验原计划招募453重症病人,但由于要求入组病人发病12天内,且没用其他药,但仍然18%用Lopinavir–ritonavirren和66% 用了8天激素。总共只入组237人。随著更多的病人用于中药或其他西药的研究,加上疫情迅速控制,病人总数少了,所以实际上是没有达到预定目标的半成品结果。而NIH人数多(是中国的4.5倍),加上临床改善的这个指标个体差异较大,人数多才能检测出统计意义显著的差别。

2)入组病人发病时间不一样,中国病人发病平均10天,NIH是3天内。虽然都是重症病人,但发病时间不一样意味着病情进展的程度有差别, 死亡率的差别可能与此有关。

3)恢复的定义有所不同,如曹彬教授所说”美国NIH设计的指标为临床恢复时间,中国则是设计了基于6分量表的临床改善时间。“NIH的恢复定义比较宽泛,包括住院,但不需要氧疗、出院(但可能仍有活动受限、需要吸氧),相当于我们的1-2级+回家吸氧。”

  1. 结论

总体说来,根据已经测试的重症病人结果来说,瑞德西韦有一定疗效,能缩短30% 的恢复时间,但效果不如预期的那么理想。所以中国试验的负责人曹彬说:“同样的高考分,你能上二本,上不了清华北大,标准不同。你说瑞德西韦有效吗,行,他能上大学,那也算是个好孩子,但是他上不了一本,就这么点事。”曹彬对澎湃新闻记者举了个例子,“一开始我们想象瑞德西韦是清华北大的苗子,但是实际上他上不了,家长对他要求太高了。”就是这个意思。

在我看来,瑞德西韦除了临床改善的差别,中国数据和NIH美国数据最大的差别在于死亡率。中国的治疗没有差异的迹象或趋势,美国的的趋势很明显,接近统计认为显著的临界点。如果增加病人人数到1500或2000,死亡率可能也会有近30% 的差别,因为p=0.059 已经接近0.05的临界线,这一点容易被大众忽视。

另外,药物治疗虽然对轻症意义没有重症救命的大,但也是值得试验的。如同治疗流感的达菲只在感染的48小时内有效,瑞德西韦可能也类似。

5-6-2020  1.https://www.fda.gov/media/137564/download  2.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext

(XYS20200506)

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