狙击新冠病毒

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单纯从科研工作的角度来看,此次疫情中的动作堪称迅速。但无论对于后方的实验室,还是前方的病房,信息和数据的充分公开与共享都是阻击病毒的基石

2019 年 12 月 31 日清晨,武汉病毒所公共技术服务中心的实验师张磊被电话铃声吵醒,她接到一项紧急测序任务。测序样本来自武汉金银潭医院,后者月初收治了首例「不明肺炎」病人。

前一天,武汉市中心医院眼科医生李文亮刚刚在同学群披露了疫情,成为武汉最早向外界发出防护预警的 8 名医生之一。医护人员对每一个未知病毒的到来或许都是最敏锐的,而隐藏在医院背后实验室里的那些科研人员,同样如此。

张磊意识到了这项任务的紧迫性,她未敢耽搁。不过在文库质检的紧急关头,仪器却出现了故障,她一直鼓捣到元旦凌晨 2 点才把问题解决。1 月 2 日,武汉病毒所确定了不明肺炎病毒的全基因组序列。

除了武汉病毒所,据《第一财经》杂志了解,在疫情早期,至少还有 3 个团队拿到病毒样本。根据后来发布的论文,广州微远基因科技有限公司最早在 12 月 24 日就拿到了这一未知病毒的样本。一位参与测序的工作人员曾在个人公众号里记录:「这个病毒与所有已知基因组信息的病毒都不太像,可能是一种跟 SARS 类似的新型病毒。」

上海复旦大学公共卫生学院教授张永振,则在 12 月 26 日从武汉市中心医院和武汉市疾控中心收集到了病毒样本。而李文亮医生看到的病毒样本报告是由北京博奥医学检验所检测的,病毒样本同样来自武汉市中心医院。12 月 30 日,该检测所正式发出临床病原体的筛选结果,显示病原体为 SARS 冠状病毒。

1 月 5 日,上海市公共卫生临床中心也确定了这一不明病毒的全基因组序列。根据测序数据绘制的进化树,科研人员正式对外确认,这是一种不同于任何历史已有记录的冠状病毒。

冠状病毒是一类在动物与人类之间传播的 RNA 病毒 (遗传物质为核糖核酸) 的统称。1965 年,科学家首次将它从一名患普通感冒的病患的鼻洗液中分离出来。在自然界中,它们往往会感染哺乳动物和鸟类,引起消化道或者上呼吸道疾病。

此前,能感染人类的冠状病毒共有 6 种,其中 4 种主要流行于冬春季节,是普通感冒的常见病原,多数临床症状较轻。另外 2 种,就是公众熟知的 SARS 冠状病毒 (严重急性呼吸综合征冠状病毒) 和 MERS 冠状病毒 (中东呼吸综合征冠状病毒)。

而此次新发现的病毒是第 7 种。所以通常被称为新型冠状病毒。2020 年 2 月 11 日,世界卫生组织将新型冠状病毒感染的肺炎命名为「COVID-19」,同一天,国际病毒分类委员会则将这种病毒命名为 SARS-CoV-2,即「严重急性呼吸综合征冠状病毒 2」。

尽管这是一场比 17 年前的 SARS 袭击力更强的疫情,但若单纯从科研工作的角度来看,此次对疫情的反应堪称迅速。据医学知识分享平台丁香园统计,截至 1 月 30 日,即疫情爆发的一个月内,至少已经有累计 54 篇关于新型冠状病毒的英文论文发表,其中超过 20 篇来自中国学者——从病毒的分离、测序,到疫情的溯源;从疾病的诊治、检测工具的研发,到疫苗、特效药的探索,后方的研究团队同前方的病房一样,也在与病毒争分夺秒。

初探

1 月 10 日,张永振首次向全球公开新型冠状病毒的全基因组序列。次日,全球最大的医药生物基金会惠康基金会的负责人 Jeremy Farrar 在 Twitter 上评论:「这对于全球公共卫生来说是一个重要的时刻,武汉、中国和全球各地的所有相关人士都应当得到承认、感谢和荣誉。数据分享有利于公共卫生,有利于这些人工作的开展。」《科学》杂志随后在同天的报道里引述了这一段话,世界卫生组织也称赞中国的科学家在这一步行动快捷。

能快速鉴定病毒得益于第二代基因测序技术在过去 10 年的发展。二代测序技术又称高通量测序技术,它弥补了第一代技术速度慢、成本高、通量低的缺陷,大大提高了测序效率。

以新型冠状病毒为例,要鉴定致病病毒,需要先从患者身上获取肺泡灌洗液。而肺泡灌洗液是一种含有致病病原体、人体本身携带的细菌,以及被病毒攻击后死掉的细胞等多种物质的混合物,通过高通量测序后,混合物里的所有基因序列都会测试出来。

测序完成后,研究者会对它们分类——哪一些来自人体,哪一些来自细菌,哪一些来自病毒。研究者需要挑出属于致病病毒的序列,再以特定病毒的骨架将其拼接起来,才能获得全基因组。之后,数据分析就是了解基因序列的重要一步了。

胡婧是国内一家生物研究所的研究员,主要做的就是病毒数据分析。在新型冠状病毒的全基因组序列公布后,胡婧所在的研究所便组建了应急攻关小组,并根据各自专长,比如核酸检测、抗体检测、抗原检测、疫苗、抗体药物开发等等,对新病毒开展研究。胡婧表示,全基因组序列公开后,他们这样的研究团队有很多。

之所以能迅速推进对新病毒的研究,还是要归功于此前对 SARS 病毒的研究。「我们都会把当年的研究结果拿来,在 SARS 的三级结构、晶体解析等等研究的基础上去做预测分析。」胡婧对《第一财经》杂志说,「如果没有这些研究,现在这些成果也做不出来,这是一个长期积累的过程。」而当年的 SARS 病毒,仅基因测序就做了 4 个月。

拿到基因数据后,生物信息学的研究者们通常会把数据放在美国国家生物技术信息中心 (NCBI) 里与历史病毒数据比对。NCBI 是美国国立卫生研究院于 1988 年创立的生物技术与生物医学相关的一系列数据库,创办的初衷在于给分子生物家们提供一个信息储存和处理的系统。

胡婧介绍,把新型冠状病毒的相关数据放进 NCBI 系统后,不到半小时就会得出比对结果。根据与历史病毒数据的相似性对比,研究人员就可以判断出此类病毒的大致范围和种类。

通过比对,研究者观察到了新型冠状病毒 S 蛋白的特异情况。在此之前,S 蛋白曾是 SARS 冠状病毒研究的重点之一。S 蛋白又可以分为 S1 蛋白和 S2 蛋白两个亚单位,S1 蛋白主要负责与受体识别结合。SARS 病毒正是通过其表面的 S1 蛋白与人体呼吸道上皮细胞表面的 ACE2 受体结合,形成感染人体的通路。

而新型冠状病毒也有着与 SARS 冠状病毒相似的感染通路,这为病毒能够人传人提供了分子生物学上的证据。不过此时,武汉市卫健委官方的通报仍表示「尚未发现明确的人传人证据」,有科研人员告诉《第一财经》杂志,依据基因数据观察,他们对此通报是感到疑惑的,「然而因缺乏实验依据,也不敢妄下判断。」

直到 1 月 20 日晚,著名呼吸病学专家钟南山在接受央视采访时正式宣布,新型冠状病毒肺炎是可以人传人的,一场抗击新型病毒的大战才从此全面拉开。

1 月 23 日,中国科学院武汉病毒研究所的石正丽团队在 bioRxiv 预印版平台上发布文章称,该病毒与团队此前在云南菊头蝠身上检测到的蝙蝠冠状病毒 RaTG13 具有 96.2% 的一致性,因此推测,与 SARS 病毒一样,新型冠状病毒很有可能也是起源于蝙蝠。

这又是一个建立在 SARS 病毒基础上的研究成果。SARS 爆发后,石正丽团队曾花了几年时间,在全国各地采集蝙蝠血液、咽拭子 (咽喉部取出物) 和排泄物等样本,最终在云南的一个洞穴里分离出与 SARS 病毒高度同源的冠状病毒样本。他们发现这里的病毒可以感染人类和哺乳动物细胞,这为确立蝙蝠为 SARS 病毒天然宿主提供了有力证据,同时也促使研究者们意识到,蝙蝠可能是各类冠状病毒的「大本营」。

然而,这并不表明新型冠状病毒直接来源于蝙蝠,病毒传播过程中需要中间宿主。随后,各地的研究团队对可能存在的中间宿主也有诸多猜测。北京大学、广西中医药大学等高校的一个联合科研团队曾在《医学病毒学》杂志上发表论文指出,中间宿主可能为蛇。在研究方法遭到质疑后,2 月 7 日,华南农业大学对外发布消息称,穿山甲可能为新型冠状病毒潜在的中间宿主:通过对病毒的基因组分析,发现从穿山甲身上分离的病毒株与目前感染人的毒株序列相似度高达 99%。

胡婧的团队也一直在跟进相关进展,「我们也在看穿山甲序列的区别,但目前序列还不是很全。」胡婧表示。很多研究者提出,中间宿主可能有多种野生动物。

如今,一有新的病例数据公布,胡婧的团队都需要重新处理分析,但接下来,他们希望能做一些回顾性研究,通过从已有的病例更加了解病毒的机制。

「之前病人的致病性还不清晰,重症和轻症病人之间的差异,除了归因于免疫问题,是否还有病毒本身的问题,这些都是我们想揭开的。」胡婧说。

虽然关于新冠病毒的数据信息越来越丰富,但不可否认的是,新型冠状病毒的真实面目还未完全显露。

交锋

得益于在极短时间内完成了对新型冠状病毒的全基因组序列解析,研究者迅速获得了病毒中的特异核酸序列,这意味着可以通过对该序列的检测,识别患者是否被感染,从而与病毒正面「交锋」。

目前最常用的检测方法是荧光定量 PCR (聚合酶链式反应)。1 月 11 日,国家疾控中心开始向武汉提供 PCR 检测试剂,其最大优势是「快」,可实现 3 个小时内检测。此后,陆续有企业宣布已成功研发出新型冠状病毒核酸检测试剂盒。通过国家药监局的应急审批通道,捷诺生物、之江生物、达安基因、华大基因等多家公司生产的试剂盒成为正式获批上市的检测产品。

然而,病毒日益呈现出的复杂性给检测增加了难度。

方宛茗也是在后方的研究者之一,她的主攻方向是放射学。最近一段时间,方宛茗的团队处理了大量 CT 高度怀疑阳性而咽拭子检测阴性病例的数据。

在临床诊疗中,胸部 CT 检查是新型冠状病毒肺炎的重要辅助检查手段,而完成确诊过程需要核酸检测阳性结果。然而,一些患者虽然具备典型的新型冠状病毒肺炎影像特征,流行病史也高度可疑,但核酸检测却呈现阴性。在一些案例里,病人虽然未达到诊断标准,根据影像学初筛,医院仍对他们做了隔离及相关处理。最终在多次核酸复查后,病人的检测结果才出现阳性。

「我们做这个研究就是想提醒临床医生,不要轻易放走 CT 检查有问题的患者。」方宛茗对《第一财经》杂志表示。

作为产品首批获准上市的公司之一,华大基因 1 月 14 日便宣布完成了成品试剂盒的全部研制工作。除了常规的基于 RT-PCR 的快速检测试剂盒,这家公司还研发出了基于高通量测序的检测试剂盒。据华大基因相关发言人向《第一财经》杂志介绍,后者可以实现更全面的覆盖,监测新型冠状病毒在传播过程中可能会发生的变异,并提供更多的感染病原信息。截至 2 月 2 日,华大基因已经完成约 30 万人份的试剂盒生产,日均产能约在 8 万人份/天,并且已经新储备 30 万人份的试剂盒原料。

然而即使如此,由于技术检测有很高的门槛,每日可检测的数量仍然有限:试剂盒检测需要在生物二级安全实验室里进行以保障检测人员的安全。如果不具备检验条件,很可能会出现病毒泄露的情况。同时,检测配套的试剂和设备,也需要专门的技术人员来使用。

如今,在已更新过数版的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(以下简称为《诊疗方案》) 中,对病例的判断必须综合分析其流行病学史和临床表现。

医院呼吸科医生李明认为,了解病人的流行病学史是诊疗中非常重要的一步。「这跟流行病的疾病特点有关,只要是传染病,都有传染源,因此需要对病人做流行病史调查。」李明对《第一财经》杂志表示。

李明称,在第一版诊疗方案中,最初的流行病学史确认标准只有 2 条。而在截至 2 月 8 日印发的第五版修正版中,流行病学史分析依据已加到了 4 条。

一位参与制定过前两版《诊疗方案》的医生告诉《第一财经》杂志,《诊疗方案》是国家卫健委的专家组统一制定的。专家组包含西医、中医、流行病学、微生物学等各个领域,其中所定义的流行病学史是对所有武汉患者的分析汇总,梳理出统一规律。

所以,《诊疗方案》需要随时更新,因为随着案例的不断增加以及日益复杂,医生和专家们对病毒的认识也越来越深。「但是客观上来讲,还有很多不清楚的,因此需要更多的调查。」

调查病人的流行病学史,即接触这一病毒的途径,如同破案。「很多病人可能会或多或少,或者不经意间,隐瞒这个疾病的传播渠道,所以我们要用一些问诊的思维去渗透他。」李明说。「所以我们有时候也像侦探一样,要把前因后果,包括家里人的很多情况都要关注到。」

此前,李明接诊过一位疑似病人,虽然具备疑似的临床表现,但辗转几位医生均未证明有相关的流行病学史。在与其聊天的过程中李明获悉,该病人曾在大年夜前去往某地过年,一天后又迅速返回北京。李明认为这是一个重要信息点,再次询问后方知,该病人的妻子在当天身体不舒服,他返回北京是想照顾孩子。后来在调查中,李明确实发现病人妻子的办公室里有一位确诊病人,妻子成了间接传染者。因为症状并不严重,病人在问诊中忽视掉了这一因素。

阻击

国家卫健委在最新版的《诊疗方案》中推荐试用药物时,还是只能根据过往病毒性疾病的诊疗经验,列入「α-干扰素 (雾化吸入),洛匹那韦/利托那韦 (口服剂),利巴韦林 (静脉注射),以及相关辩证诊治的中医治疗方案」。

但多家药企已启动针对新冠病毒的新药研发与试验。尽管对本次新型冠状病毒至今仍没有任何特定的治疗药物,不过,瑞德西韦 (Remdesivir) 被视为目前最大的希望。

1 月 20 日,居住在华盛顿州的一名 35 岁美国男子被确诊为新型冠状病毒患者。住院 7 天后,这名患者接受了作为同情用药诊疗的瑞德西韦,随之,病情得到迅速缓解。

瑞德西韦是一种正在开发的新型核苷酸类似物,是美国吉利德公司最早针对埃博拉病毒研发的一款药物,已在国外完成一期、二期临床试验,安全性已获得验证。

2 月 5 日,瑞德西韦的三期临床试验正式在武汉启动,由中日友好医院、中国医学科学院药物研究所牵头,研究在武汉金银潭医院等多家临床一线接诊新型冠状病毒感染肺炎患者的医院中进行,拟入组 761 例患者。而瑞德西韦生产方吉利德公司向《第一财经》杂志介绍,他们已与中国卫生部门达成协议,支持开展两项针对新型冠状病毒感染者的临床试验,分别研究评估该药对中轻症患者以及重症病人的治疗效果。

李明所在的医院也在观察瑞德西韦的有效性与安全性。「我们会特别关注重症病人的情况,这也是大家最关心的。另外还会关注这个药物会不会出现不良反应,出现哪些不良反应,以及跟很多药物叠加后是否会出现不良反应等。」李明特别表示,对于判断它是否为新冠病毒的特效药,「不要给医生太大的压力」。

除了瑞德西韦,据《自然》子刊《自然综述·药物发现》报道,法匹拉韦、利巴韦林等核苷类似物药物,均可以用于对抗冠状病毒,或对此次疫情的诊疗有效。

而 2 月 10 日,由中国疾控中心、上海同济大学医学院和上海生物技术公司斯微生物共同设计开发的疫苗宣布进入动物实验阶段。两天后,世界卫生组织总干事谭德塞表示,新型冠状病毒的疫苗可能在 18 个月内完成——此前,法国巴斯德研究所表示:「如果一切顺利,希望该所研发的疫苗在 20 个月内上市。」

疫苗——或许还包括所谓「特效药」——的研发上市,与疫情发展的时间差,常常会造成它们最终很难起到「雪中送炭」的作用。或许对病毒真正有效的「狙击」,还得回到防控阶段。

乔明宇是康奈尔大学生物与环境工程系的博士后研究员,他与团队曾参与研发了一种能持续杀灭微生物的消毒技术,可以应用于医院和公共场所,用于防止病毒在物体表面附着交叉感染。他们预测,该技术或许能在接下来的长期防控中起到作用。

而在乔明宇看来,公共场所的清洁与清毒在国内还未受到足够重视。

「无论是化学试剂、技术或者设备,都是需要花钱的,而这一块又不容易被公众看到。」乔明宇对《第一财经》杂志说,「首先,因为没有监管部门,相关机构没有很强的动力去改变现状;另外,大众的公共卫生意识也不足。」

以医院消毒环节为例,乔明宇介绍,美国政府对各个医院的消毒情况会有具体的衡量标准,比如医院里出现了多少感染病例,在治疗过程中发生了多少医护感染,每个医院每年都会有具体的上限指标,如果超过这一指标将会受到处罚,而保险公司也不会覆盖这一费用。「因为这是可预防的,如果没做到位的话,就需要有人去承担损失。」乔明宇说。

而在此次疫情里,据国家卫健委披露的数据,截至 2 月 11 日,中国共有 1716 名医务人员感染,6 人不幸去世。

在敬佩这些不惧危险仍坚持在一线与病毒抗争的医护人员的同时,或许也正如国家突发公共卫生事件应急专家咨询委员会委员、武汉大学公共卫生学院教授谭晓东所说,这还体现出「多年顽疾的总爆发」——早期的信息披露不透明、随后的防护物资跟不上、公共卫生标准化工作不到位等等,「这是一个从上到下,从卫生系统到全社会的问题」。

疫情就像一面镜子,将医疗防控体系的缺口一一暴露出来。期间,各级疾控部门与卫健委也因防控工作的滞后与失利,频频陷入争议风波。这些特殊的科研人员不仅需要承担研究任务,还必须履行相应的权力和职责。

按照常规流程,在发现疫情后,医院会直接上报给疾控部门。通常在获得医院的信息后,各级疾控中心会下派流行病学调查人员,对患者启动流行病学调查,调查的同时会收集疫情信息,如果疫情严重则会上报给所在地的卫健委。

中国的疾病预防控制中心成立于 2002 年 1 月 23 日,是一个由国家财政全资拨款的事业单位,主要向当地的卫健委和政府汇报。其主要职责包括「组织开展本地疾病暴发调查处理和报告」,以及「指导辖区内医疗卫生机构传染病防治工作」。

在它正式成立 11 个月后,SARS 爆发。这一危机的到来将尚在摸索中的疾控系统推上了火速变革的道路。SARS 过后,疾控中心斥巨资建立了一套疾病预防控制信息系统,可触及全国所有医院,乃至基层的卫生中心。根据规定,医生一旦发现传染病案例,就需要通过在网络系统直接上报病例。数小时之内,病例的信息便可上达国家机构。

而如今的这场新疫情大考,正审视着重塑后的公共卫生系统。中国疾控中心原副主任杨功焕教授曾对媒体表示:「我们有直报系统,这是中国的优势,但这次我们的优势没有发挥出来。」2003 年 SARS 疫情爆发后,她主管并负责了全国范围的传染病网络直报系统。

「什么样的疫情需要报给当地卫健委,以及当地卫健委需要上报当地政府,这都没有确切的规定。」杨功焕对《第一财经》杂志说,「不同的传染病,不同的感染人数,都各不相同,这是一个经验的问题。但疾控中心的报告中会包含疫情的具体情况,也会给出防控建议。」

中国疾控中心流行病首席科学家曾光在接受媒体采访时则谈到,相比美国的疾控中心是政府部门,中国的疾控中心只是一个「干活」的事业单位,没有决策权。一位公共卫生相关的从业者也曾表达了疾控部门的无奈——在组织协调上没有命令权,在疾病管控上没有处罚权。

而在美国华盛顿州首例新冠病毒病例确诊当天,由华盛顿州卫生部和疾控中心的工作人员构成的新型冠状病毒肺炎调查小组就正式成立了。其成员覆盖了流行病学家、实验室工作人员、政策小组成员和新闻披露官员等角色。小组的职责主要是与疾控部门合作,调查疾病爆发情况。该小组在给《第一财经》杂志的回复中表示,在发现第一例病例后,小组立即对患者周围的密切接触者做了一次大规模的接触者调查。

也就是说,尽管有相对优良的疫情信息系统,中国的疾控中心更多是作为信息收集和分析的支持性机构而存在。真正有权力组织和实施公共卫生问题干预措施,发布传染病疫情信息等工作的,是卫健委及其内设机构——疾控局。

可以看出,无论是对新型冠状病毒的认识,还是诊疗手段、抗病毒药物和疫苗的研发,甚至如何进一步防控,探索都仍在继续。如果说之前的疫情扩大以及如今的研究初现曙光有什么经验教训的话,或许是,只有信息和数据的充分公开与共享才是阻击病毒的基石。

新冠肺炎抗击实录

应采访对象要求,胡婧、方宛茗、李明为化名。

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