再与饶毅商榷：三氧化二砷治疗白血病文献的正确解读

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再与饶毅商榷：三氧化二砷治疗白血病文献的正确解读

作者：棒棒医生

饶毅最新公号文章《历史研究的要义：科学史的原创研究和发现》显示，他对我的前一篇文章《与饶毅商榷：究竟谁是发明三氧化二砷治疗白血病的最大功臣》没有商榷的兴趣。

是不是他没有看到呢？非也。据可靠消息，已经有人把我的文章发给他的助手了。而且，他近期的论敌FZZ也转发了我的文章。所以，他肯定看到了，他不回应大约是不屑一顾吧。

这可以理解。毕竟山上人连山下的都看不起，更不要说我这种洼地里的了。

但是，学术（尤其是医学史）的争论是无所谓山上山下的，大狗小狗都要叫，都可以叫。所以，我要大胆再与饶毅商榷一下。

先说说他的这篇公号文。

首先，我觉得文章题目是完全不通的。历史研究的要义为什么是科学史的原创研究和发现呢？科学史不过是历史的一小部分而已，此其一也；科学史的研究和发现除了抄袭造假，应该都是原创的，这是科学史研究的最低要求，称不上要义，此其二也。这么一个不伦不类不通不顺的题目实在与饶毅生物学史研究华人第一的身份不符。

文中关于科学史研究有“三不需要”：不需要高深的学问，不需要天才，也不需要文学功底。

这个说法也很突兀（莫名其妙），应该是有所指而发。不然，谁会把治史与文学功底联系起来？而高深的学问又指的是什么？什么学问需要天才才能研究呢，难道神经生物学非天才不可？

我觉得研究科学史除了“踏踏实实、认认真真、不带情绪”外，还是需要一点别的东西的，那就是：一要对所研究的学科有相当深入的了解，比如研究医学史，即使不是医学专家，也要对现代医学和传统医学都有相当的了解才行，医盲是研究不了医学史的；二要有辨别真伪的批判性思维能力。

这并不只是我一个小小的医学史爱好者的浅见，而是史学大家梁启超和钱穆的主要观点。梁启超认为，专门史应由专门家来研究，也就是说，医学史要由医学专家研究才更可靠；钱穆认为，史料无穷，要有正确的方法去选择甄别，研究者当然要具备批判性思维能力。

要之，专业精神和批判精神才是科学史研究的要义，与高深学问、天才、文学功底什么的浑不相干。

下面，我就秉承三氧化二砷治疗白血病应有的专业精神和批判精神对中文系列文献做一点解读，以商榷于饶毅教授：

1.1958年，关继仁《白血病（49例临床分析）》。该文收入1950年-1956年间哈医大内科组收治的49例白血病，其中慢性白血病24例，有治疗的13例，其中Fowler氏液（即亚砷酸钾）治疗的有10例，氨基甲酸乙脂（urethan）、氮芥、放疗各1例。Fowler氏液的疗效最差，因为慢性白血病异常增高的白细胞不能降到正常以下；放疗效果最好，白细胞可恢复正常，脾大也显著缩小，但仅有1例。

【解读】砷剂对慢性白血病基本无效或疗效极差，无继续研究的价值。本来嘛，1953年马利兰出现后就不应该再研究砷剂治疗慢粒了。

2.1973年，张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云《“癌灵注射液”治疗6例白血病初步临床观察》。6例均为慢性粒细胞白血病，其中1例已急变，均未用化疗，单用癌灵注射液，10天一疗程，经过5-12疗程。获得不同程度的症状改善：发热、出血改善，脾大缩小；血象改善：白细胞1例降到10000/mm3以下，其他在27000-112000；外周血幼稚粒细胞不同程度减少。未做骨髓细胞血检查。推测最好的一例可能获得血液学缓解（HR），其余应判断为无效。血液学缓解率仅16.7%，远低于马利兰（大于80%）。癌灵注射液的制备方法是：注射用水1000毫升加热至沸后加入1.0克亚砷酸，加热溶解后再加入0.01克轻粉（氯化亚汞）。此时未去除轻粉。

【解读】饶毅对此文的解读是：最早发现癌灵一号对慢粒有治疗作用。

首先，治疗作用是饶毅发明的模糊概念。对白血病的疗效判断从来就没有什么治疗作用的说法，而是用缓解率（包括部分缓解、完全缓解，又包括血液学缓解、细胞遗传学缓解、分子学缓解等）、5年生存率等指标。

其次，一个药物是否有效还包含有强烈的对比含义。如果之前没有其他药物，你可以说癌灵有效；但已经有了标准的化疗药物马利兰，就必须超过马利兰，或者至少等于马利兰却更安全，才能说它真的有效。否则，让病人用疗效更差的药物有违伦理。

从文章资料看：1、癌灵治疗慢粒的疗效不如马利兰远甚，可判为无效药物，继续使用或研究有违医学伦理。2、饶毅公号文说韩太云制备的癌灵一号有三个成分，砒霜为主。但该文明确显示，癌灵一开始就只有亚砷酸和轻粉，没有蟾酥。饶毅此说想必是为张亭栋揽功，但从饶毅反复强调的文献看，张亭栋对媒体说70年代初就通过试验去掉了轻粉是谎言；而蟾酥从来就不在注射液里，这是韩太云的功劳。

3.1974年，哈医大一院中医科，检验科《癌灵一号注射液与辨证论治对17例白血病的疗效观察》。该文收集中医科1973-1974年用癌灵一号加中医辨证治疗的白血病22例，资料完整者17例，包括急粒5例、急淋3例、急红1例、恶网1例、亚急粒1例、慢粒6例（数据与1号文完全相符）。结果，17例死亡5例（慢粒1例、急粒2例、急淋1例、恶网1例），总病死率29.4%，急粒病死率40%。

【解读】该文为集体署名，比较可靠。由于它用的是血象和症状改善来判断疗效，不好判断其真正的缓解率。但从病死率来看，显然证明癌灵加中药辨证远远不如标准化疗。可判为基本无效。

4.1979年，张亭栋、荣福祥《癌灵一号注射液与辨证论治治疗急性粒细胞型白血病》。收集1973-1974年急粒23例，1975-1976急粒20例，1977.5-1978.3间12例，共计55例。完全缓解（CR）12例，CR率21.8%。结论：癌灵一号+中医辨证对急粒有一定疗效，对早幼粒型更适宜。癌灵一号有效成分是三氧化二砷，但仍然含有轻粉。

【解读】1、癌灵一号+中医辨证对急粒的CR率比标准化疗DA方案（CR率大于50%）差很多，应判为无效，不应该继续应用，也没有研究价值。2、文章指出对早幼粒型更适宜，但是，本文数据无法支持该结论，因为12例CR病例中仅董某枝的骨髓象符合早幼粒型（即M3），且所有的诊断都是急粒，没有单独区分出M3。3、与上面3号文比较，同科室同时间段（1973年-1974年）的23例急粒实际只有5例急粒，其他是急淋、急红、亚急粒、恶网、慢粒，全部算成急粒涉嫌数据造假（其余22例是否也有水分不知道）。4、癌灵仍然未去除轻粉，无法证明“有效成分是三氧化二砷”的结论（除非证明单用三氧化二砷对急粒有效，否则指出癌灵有效成分是三氧化二砷并无意义，因为百年前的Fowler氏液就知道有效成分是三氧化二砷了）。

所以，饶毅对此文的解读“明确癌灵一号的治疗作用来自三氧化二砷，对其最敏感的是急性早幼粒细胞白血病”是不成立的。

5.1979年，荣福祥、张亭栋《急性粒细胞白血病长期存活2例报告》。报告了患者董某和刘某，分别存活4年6个月、3年3个月，且仍然活着。两例均使用癌灵一号，均“以中药辨证论治为主”，“把化疗药物（分别使用6-硫基嘌呤、长春新碱）作为辨证施治的一部分”。

【解读】本文病人系2号文中12例CR中的2例，作者未诊断为早幼粒型白血病。说明对癌灵治M3的特殊疗效尚无真正认识。把化疗视为辨证施治的一部分是对中药辨证不自信的表现。

6.1981年，关继仁、王安民《急性早幼粒细胞白血病10例的临床观察及1例病理解剖的报告》报告了内科血液组1978-1980收治的10例APL。其中，3例经化疗获得CR，最后因复发而死亡，2例获部分缓解（PR），1例治疗时间不满1个月，无改善；4例未开始化疗即死亡。化疗的CR率50%，死亡率50%。

【解读】血液组和张亭栋所在的中医组当时同属于普内科，该文证明当时已经能明确诊断M3的亚型，但张亭栋1979年文章中没有区别诊断，证明他的癌灵对M3更适宜是没有依据的。纯化疗对急非淋白血病中预后最差的M3的CR率都明显高于癌灵对所有急非淋的，50%vs21.8%。

7.1983年，张亭栋《综述.中医对白血病的认识和治疗》。认为中西医结合治疗白血病的主要方式是西医化疗加中药辨证，全文未提及癌灵一号。引用所在医院几年来治疗急粒73例，中药为主配合小剂量化疗，CR率24.6%。

【解读】张亭栋至1983年仍然认为中药辨证是治疗白血病的主要措施，不知道癌灵一号的治疗作用，更不知道对M3的特殊疗效。辨证+化疗的疗效明显低于同医院血液组的单纯化疗。

8.1984年，张亭栋、李元善《癌灵一号治疗急性粒细胞白血病临床分析及实验研究》。报告自1972年来治疗的81例急粒，CR者22例，CR率27.2%，CR中M2有7例、M3有15例。讨论中明确说癌灵一号是砷、汞合剂；对M3型效果尤为显著。

【解读】癌灵一号至1984年仍然是砷汞合剂，进一步证明张亭栋说70年代就去除了轻粉是谎言。81例的分型构成不清楚，不知道M3有多少例，因此，无法得出对M3的疗效更为显著。基于和以上相同的理由，81例急粒中可能混有慢粒，以及其他急性白血病，数据不真实。

9.1985年，张亭栋《急性非淋巴细胞性白血病证治》。数据同8号文，1972年以来的急非淋治疗后CR率27.2%，未特别提及M3。指出癌灵一号是红矾和轻粉组成的，重在去邪，中药辨证重在扶正。

【解读】癌灵一号仍然有轻粉，有轻粉。癌灵+中药的疗效低于血液组的化疗。张亭栋仍然不提同时进行的化疗，抹杀化疗作用。

10.1986年，张亭栋、李元善、李成文、马玲《AOAP方案治疗急性非淋巴戏班白血病临床观察》，报道1985年住院病例27例，经AOAP方案（癌灵一号+长春新碱、阿糖胞苷、强的松），总CR率37%。M1型4例CR2例（50%）、M2型10例CR2例（20%）、M3型8例CR4例（50%）、M5型1例CR1例（100%）、M6型4例CR1例（25%）。

【解读】AOAP方案的CR率远不及标准DA方案（大于50%），分型计算，得不出对M3更有效的结论，文章也没有强调对M3更有效。说明，张亭栋所在中医科1985年的所有急粒都没有单用癌灵一号，需要结合化疗，他们不知道癌灵一号单用即对M3有特殊疗效，也没有发现AOAP对M3有特殊疗效。

张亭栋1985年前的论文刻意隐瞒或抹杀化疗，1985年后转为离不开化疗，这种变化很有意思。

11.1986年，关继仁《近年来白血病的演变及在临床工作中的一些问题和体会》。概述国内外白血病相关研究，关于疗效：儿童急淋CR率已达95%-100%，5年生存率达70%；儿童急非淋5年生存率35%-40%；成人急非淋5年生存率达20%。国内急非淋用HOAP方案的CR率在60.1%-88%，而哈医大综合统计11家医院102例仅27.4%。

【解读】哈尔滨地区的急非淋疗效远远低于全国，具有显著意义，可能与不规范的化疗方案有关。完全看不出癌灵一号的优势。也可能没计入中医科病例，但即使计入，如前面数据，也没有优势。主要原因可能是中医科没有开始单用癌灵一号治疗M3，张亭栋和李元善应该是主要责任。

12.1990年，李元善，李成文，张亭栋《AOAP方案治疗急性非淋巴细胞白血病110例临床观察》。报告1986年以来的110例急非淋，结果如表：

https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/0pdJWXedydv3LhbAqds4JSZq2iaDSDmeLoS3hjCNQlkePx0hUVCWgxuj2Ao0icyoISia90HcPph1JicIs80jYGz1kw/640?wx_fmt=png&tp=webp&wxfrom=5&wx_lazy=1&wx_co=1

文章结论是，与DA方案（CR率67%-80%）比，具有副反应小、无骨髓抑制、对M3CR更高的特点。

【解读】文章数据得不出HOAP对M3效果更好的结论，对慢粒急变、M6、M5、M1等的疗效更好或不低于M3。

进一步证明，直到1990年，中医科尤其张亭栋都没有认识到癌灵一号可以单用，仍然离不开化疗。虽然隐隐约约感觉到对M3疗效更好，却没有数据的支撑。

12.1991年，孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋、荣福祥、王欣华、李金梅、冯秀芹等《癌灵一号结合中医辨证施治急性早幼粒细胞白血病长期存活16例报告》。报告中医组自1974年-1985年间用癌灵一号+中药辨证治疗APL共32例，有19例达到CR（59%），长期存活5年以上者16人（50%），16例中有6人用过小剂量化疗。

【解读】这是第一篇用数据证明癌灵一号对M3有特殊疗效的文章（尽管可能有意弱化了化疗的作用）。难怪孙鸿德、胡晓晨等人不服张亭栋（排第四位作者）。但这篇文章中仍然明确指出癌灵一号的成分是砒石+轻粉，继续证明张亭栋70年代即去除了轻粉是谎言。

13.1992年，孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋《癌灵一号结合中医辨证施治急性早幼粒细胞白血病32例》。病例来源与上文相同，32例APL，21例完全缓解，CR率65.5%，总缓解率78.1%，5年长期无病生存率（DFS）50%。缓解率达到国际先进水平（60%-80%），长期无病生存率居领先水平（30%-40%）。

【解读】这篇文章是被国际公认的第一篇公开发表的证明癌灵一号对M3有超越化疗的独特疗效。但仍然没有清晰认识到仅仅三氧化二砷单体就有这种疗效，也没有摆脱无意义的中药辨证。根据以前的文章数据看，很可能还混有化疗，即张亭栋、李元善1986、1990两篇文章所强调的所有急粒都用的AOAP方案。

14.1996年，胡晓晨、李金梅、张春、姜长玲、冯秀琴、李文惠、陈捷南、杨红艳、王业梅、钱凤华，指导：张亭栋《713注射液治疗急性早幼粒细胞白血病的临床研究》。报告1995年收治的46例APL，其中20例系经过化疗和维甲酸治疗缓解后复发，全部病例用713注射液（即癌灵一号）28天一疗程，获得CR率78.26%，总缓解率84.78%，且副作用比较小的卓越效果。

【解读】严格讲，此时的CR率尚未超过全反式维甲酸（CR率85%）。文章明确指出，癌灵一号依然含有轻粉，证明直到1996年，中医科包括张亭栋并未清晰认识到三氧化二砷单体治疗的意义。

15.1996年，张鹏、王树叶、胡龙虎、施福东、邱凤琴、洪珞珈、韩雪银、杨惠芬、宋颖昭、刘艳平、周晋、金镇敬《三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病》。报道1992-1995年确诊APL72例，结果如表：

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44例CR，10例PR，总缓解率75%，总CR率61%。同时，运用细胞培养等方法，首次明确三氧化二砷的治疗机制是诱导白血病细胞分化成熟和诱导凋亡。

【解读】这是第一篇真正明确三氧化二砷单体治疗APL具有优越疗效的文章，也第一次明确了治疗机制。文章讨论中提到1992年孙鸿德发表文章后713注射液才简化为单一的三氧化二砷。这与之前发表的文章吻合，也证明去除轻粉与张亭栋无关，他已经退休了。

然而，张鹏的这个说法也不一定是真相。

哈医大有老员工回忆，大约在80年代初，进行过含轻粉和不含轻粉的小型临床对照试验，结论是没有区别，所以，就去掉了轻粉。但是，这个极其重要的试验却没有留下任何记录，也没有在自1973年以来的任何文章中反映出来，诚为可惜！按照这一说法，可能早在1984年前，癌灵一号就已经是单纯的三氧化二砷了。另外，三氧化二砷从一开始自砒石中提取到直接用化学试剂，也不清楚具体的时间。说明书和所有论文中直到90年代初，成分还是砒石。但多位知情人和药剂科当事人均肯定，很早就单用三氧化二砷化学制剂了。且三氧化二砷化学原料是从湖北武汉一家化工厂买的，为了买这个，还通过公安安全部门办了各种复杂的证明和手续。所以，癌灵一号后来的制备过程实际上很简单，就是用生理盐水勾兑三氧化二砷成已知的适宜浓度就行了。仅仅是出于院内制剂保密的原因，才一直用癌灵一号的名称，也才一直把轻粉列为成分。而这些包括张亭栋在内的临床医生们似乎并不知道，他们的文章中一直有轻粉的存在。直到张鹏揭开这个秘密。详见本人系列文章之《三氧化二砷治白血病发明人之争6》

16.1983年，胡晓晨、张鹏飞在黑龙江省急症研讨会上发表《癌灵一号注射液治疗急性粒细胞白血病完全缓解四例报告》。报告单用癌灵一号治疗4例急性白血病获得完全缓解，其中3例是APL。文章如图：

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【解读】由于没公开发表，故列于最后。但这才是最早发现单用癌灵一号对急性早幼粒细胞白血病有特别效果的文章。可惜的是，只是一篇会议文章，不为外界所知，且样本太小，没有在学术界产生影响。甚至在哈医一院中医科也没有被公认和推广，公认的是李元善和张亭栋力推的AOAP方案。

文献解读到此为止。

总结一下：

1、韩太云药师最早把民间偏方改造成注射剂，当时就已经去除了不溶于水的蟾酥，同时仅留痕量的轻粉。后来（口述历史）大约在1986年左右，配方已经不用砒石，而是直接用从化工厂购买的纯化学制剂三氧化二砷，但说明书中仍沿用以前的说法。

2、1972-1985年间，哈医一院普内科中医组为主（还有检验科、儿科、血液科等医生参与，不细说）试用癌灵一号注射液于各种类型的白血病，没有取得达到或超过化疗的疗效，没有明确指向M3的事实和数据，绝大多数没有单用癌灵，没有摆脱中药辨证为主的思路。有个案提示可能对M3有特殊疗效，但没被领导者（张亭栋等）重视。

3、1985-1990年间，李元善和张亭栋主导的中医科治疗急非淋的主要方案是癌灵+化疗的AOAP，没有发现对M3有特殊疗效，也没有单用癌灵治疗过急非淋（包括M3）。AOAP客观上起了阻碍作用，本应该更早出成果的。

4、1990年后，胡晓晨主持中医科工作，开始回归他之前尝试过的单用癌灵一号治疗M3，取得显著疗效。

5、1992年后血液科张鹏团队介入，彻底揭开三氧化二砷治疗APL的秘密。并使癌灵一号从此以三氧化二砷单体的本来面目出现。

总之，如哈医大一位血液病大V所说，三氧化二砷治疗APL舞台剧的导演和编著是患者，是各种盲目的试错过程中意外被发现的，而不是从医生的idea开始的。

如果非要举几个重大贡献者，我愿意举以下几个人：

韩太云，经过拆方动物实验等，把民间偏方改造成癌灵注射液（以三氧化二砷为主，含痕量轻粉），并最后（约1986年）完全去除轻粉。

金镇敬，1974年治好董某芝而引起最初的重视，并被检验科持续追踪。

孙鸿德，最早用数据说明癌灵注射液治疗APL的优越疗效。

胡晓晨，单用癌灵一号治疗M3取得最初的疗效，并主导中医科在90年代后回归单用癌灵一号，使这一瑰宝有重见天日之机。

张 鹏，1992年介入后，还原了三氧化二砷的本来面目，明确了其治疗机制（诱导分化和诱导凋亡）。

最后上海团队明确了分子机制，并使之走向世界，功劳也不小，但与发明无关。

饶毅自诩华人研究生物学史第一，又把三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病历史的研究作为他引以为自豪的四项原创性科学史研究成果之一，是要流传百世的，我的这点质疑也许可以使它变得更加完美，饶毅应该感谢我吧，我想。

(XYS20211231)

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