covid-19 病毒：解剖杀手

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SARS-COV-2 如何导致了 2019 冠状病毒病，以及如何可能阻止它​​​

现代世界的互联互通对于 SARS-CoV-2 (严重急性呼吸综合征冠状病毒 2) 来说是个福音。没有飞机、火车和汽车，病毒绝对无法这么快传播到眼下这个地步。就在几个月前，它迈出了第一步，感染了中国湖北省武汉市或附近的一位人类宿主。截至上周，从挪威的特罗姆瑟到阿根廷的布宜诺斯艾利斯，从加拿大的艾伯塔到新西兰的奥克兰，它已造成了超过 12 万 2019 冠状病毒病 (covid-19) 确诊病例，而大多数感染者仍未得到诊断。

但互联互通也可能是它最终衰亡的原因。世界各地的科学家都将注意力集中在它的基因组和已知产生的 27 种蛋白质上，试图加深理解并找到阻止其继续扩散的方法。由此展开的大量研究活动自 2 月 1 日以来已经在 MedRXiv (尚未经过正式同行评审和发表的医学研究论文库) 上发表了 300 多篇论文，在公共数据库中存储了数百个基因组序列。

对疫苗的攻关不仅发生在实验室。截至 2 月 28 日，中国临床试验注册中心列出了 105 项针对 SARS-CoV-2 的药物和疫苗试验，这些试验要么已经在招募患者，要么提出了招募计划。截至 3 月 11 日，美国的同类机构国家医学图书馆 (National Library of Medicine) 列出了 84 项试验。考虑到这种病毒最近才被科学界所知，这似乎有点仓促。药物研发不是非常缓慢的吗？但是，人们对这种病毒的基本生物学特性已经有了相当的了解，所以有可能确定哪些现有药物有一定的成功机会，这至少给了人们一点抱有希望的理由。

哪怕一种药物只能稍稍降低死亡率或疾病的严重程度，也可能对疾病的进程产生很大的影响。武汉已经经历过而意大利部分地区正在经历的教训告诉我们，治疗远超出医院设计容量的大量重症患者会给卫生系统带来难以承受的负担。正如资助研究的惠康基金会 (Wellcome Trust) 总监杰里米·法拉 (Jeremy Farrar) 所说：「如果有一种药能把住院时间从 20 天缩短到 15 天，就会有巨大的作用。」

直到 2002 年在广东省爆发 SARS (严重急性呼吸道综合征) 之前，很少有医生注意到冠状病毒，更不用说公众了。科学界在 1960 年代首次认识到了冠状病毒家族。之所以叫它们冠状病毒，是因为在那个时期的早期电子显微镜下，它们的形状让人想起了君主的王冠。(实际上用现代的观察方式看它们更像老式水雷。) 这个家族现在有 40 多个已确认的成员，感染了许多哺乳动物和鸟类，包括黑鸫、蝙蝠和猫。兽医病毒学家非常了解它们，因为它们让猪、牛和家禽生病。

专注于人类疾病的病毒学家过去很少关注它们。尽管两种历史悠久的冠状病毒带来了 15% 至 30% 所谓「普通感冒」的症状，但它们没有在人类中引发严重的疾病。然后在 2002 年，现在称为 SARS 冠状病毒 (SARS-CoV) 的病毒从中华菊头蝠传播到了人身上 (可能是通过某种中间宿主)，随后的疫病爆发导致全世界约 800 人死亡。

那次疫情爆发后的一些研究凸显了一个事实：相关冠状病毒可以很容易地追随 SARS 冠状病毒的脚步，跨越物种屏障感染人类。不幸的是，这种风险并没有让人们着手开发针对此类病毒的特殊药物。当 SARS-CoV-2 (因其基因组与 SARS 冠状病毒非常相似而得名) 如约而至时，人们手边并没有专门的抗冠状病毒药物来抵御它。

宿敌

SARS-CoV-2 病毒颗粒——专业上称为「病毒体」——直径约 90 纳米，大约相当于它感染的人类肺部细胞的百万分之一大。它包含四种不同的蛋白质和一条 RNA 链。RNA 这种分子与 DNA 一样，可将遗传信息存储为由叫做核苷酸的化学字母组成的序列。在 SARS-CoV-2 病毒体中，该信息包括如何制造病毒要完成自我复制所需的、但并不在细胞间携带的所有其他蛋白质。

外层的蛋白质横贯了一层由产生病毒体的细胞提供的膜。这层由脂质制成的膜在遇到肥皂和水时会破裂，这就是为什么洗手是如此重要的防感染屏障。

最醒目的蛋白质称为「刺突」，它突出在膜外，使病毒体具有冠状或水雷状的外观。另外两种蛋白，包膜蛋白和膜蛋白，位于刺突之间的膜中，支撑着结构完整性。在膜内，第四种蛋白 (核衣壳) 充当支架，病毒围绕该支架把构成其基因组的 29,900 个 RNA 核苷酸缠绕在一起。

尽管活细胞将基因存储在 DNA 中，但仍会使用 RNA 进行其他一系列活动，例如将写在细胞基因组中的指令带至将指令转化为蛋白质的机器中。但是，各种各样的病毒却将其基因存储在 RNA 上。诸如导致艾滋病的 HIV 等病毒一旦进入细胞，就会产生其 RNA 基因组的 DNA 副本。这使它们能够进入细胞核并留在那里多年。冠状病毒的做法更简单。它们的 RNA 被排列成看起来像信使 RNA，而信使 RNA 会告诉细胞要制造什么蛋白质。一旦这种 RNA 进入细胞，被蒙蔽的蛋白质制造机器就开始读取病毒基因并制造它们描述的蛋白质。

病毒体与细胞之间的首次接触是由刺突蛋白完成的。这种蛋白质上有一个区域可以紧密结合 ACE2，一种在某些人体细胞 (尤其是呼吸道细胞) 表面发现的蛋白质。

ACE2 在控制血压方面发挥作用。而武汉市一家医院的初步数据表明，高血压会增加感染者的死亡风险 (糖尿病和心脏病也是如此)。病毒的进入点与血压调节相关这一事实是否促成了这种风险，还有待观察。

病毒体将自身附着在 ACE2 分子上后，就会让细胞表面的另一个蛋白质俯首听命。这就是蛋白酶 TMPRSS2。蛋白酶的存在就是为了裂解其他蛋白质，而该病毒让 TMPRSS2 乖乖切开刺突蛋白，从而暴露出称为融合肽的残端。这使病毒体进入细胞，之后它很快就能打开并释放其 RNA (参见下图)。

冠状病毒的基因组比任何其他 RNA 病毒的都要大——是 HIV 的约四倍，流感病毒的两倍，埃博拉病毒的 1.5 倍。它的一端是四个结构蛋白的基因，以及似乎抑制了宿主防御能力的八个小「附件」蛋白的基因 (见下图)。这些加在一起仅占了基因组的三分之一，其余都是一种称为「复制酶」的复杂基因的地盘。细胞对复制 RNA 分子并不感兴趣，所以它们没有用于这项任务的机器可供病毒劫持。这意味着病毒必须自己携带基因来完成复制。复制酶基因会生成两个大的「多蛋白」，它们将自身切成 15 个 (或可能 16 个) 短的「非结构蛋白」(NSP)。这些非结构蛋白构成了复制和校对基因组的机器，尽管其中一些可能还有其他作用。

一旦细胞同时产生结构蛋白和 RNA，就该开始生产新的病毒体了。一些 RNA 分子被核衣壳蛋白的副本包裹着，然后获得富含三种外层蛋白质的膜碎片。包膜蛋白和膜蛋白在这个组装过程中起着重要作用，该过程发生在称为「高尔基体」的细胞车间里。爱荷华大学的斯坦利·珀尔曼 (Stanley Perlman) 说，一个细胞可以这种方式制造 100 到 1000 个病毒体。它们中的大多数都可以占领一个新细胞，无论是在附近或是另一个身体内，再次开始这个过程。

并非所有产生的 RNA 最终都被包装到病毒体里，剩余的那些会散逸到更大范围的循环中。现在使用的冠状病毒检测可拾取并扩增在感染者的痰液中发现的 SARS-CoV-2 特异性 RNA 序列。

慢慢来，快一点

由于病毒基因组并没有空间留给「闲人」，因此可以比较可靠地猜想 SARS-CoV-2 进入细胞后制造的所有蛋白质都至关重要。这使得每一种蛋白质都成为了药物设计者的潜在标靶。但是，面临全球疫病大流行的紧迫现实，当前的重点是那些可能被现有药物击中的标靶。

显而易见的标靶是复制酶系统。鉴于未被感染的细胞不会产生 RNA 分子的 RNA 副本，扰乱这种复制过程的药物就有可能杀死病毒，而不一定会干扰人体的正常运作。类似的思路催生了第一代抗 HIV 药物，它们瞄准艾滋病毒将自身 RNA 基因组转录为 DNA 的过程——这又是一件在健康细胞中不会发生的事。

和最早的抗 HIV 药物一样，一些最有希望抗击 SARS-CoV-2 的疗法是被称为「核苷酸类似物」的分子。它们看起来就像是组成 RNA 或 DNA 序列的字母，但当病毒试图把它们用做组成序列的原料时，它们会以各种方式「捣乱」。

最受关注的抗 SARS-CoV-2 核苷酸类似物药物是瑞德西韦 (remdesivir)。它最初由美国生物技术公司吉利德科学 (Gilead Sciences) 研发用于治疗埃博拉热病。当时这项工作已经进行到了表明该药对人类是安全的阶段，但因为抗体疗法被证实能更好地治疗埃博拉，瑞德西韦被暂放一边。但是，实验室测试表明，它可以对抗多种其他基于 RNA 的病毒，包括 SARS 冠状病毒，而现在相同的测试表明它也可以抑制 SARS-CoV-2 的复制。

目前有多个试验正在测试瑞德西韦对 2019 冠状病毒病患者的疗效。吉利德在亚洲组织了两个测试，共有 1000 名受感染者参与，预计将于 4 月中下旬出结果。其他核苷酸类似物药物也在检测中。位于武汉的病毒学国家重点实验室的一批研究人员筛查了七种已被批准用于其他用途的药物对 SARS-CoV-2 的效力，认为利巴韦林 (ribavirin) 具有一定潜力。这种抗病毒药物已被用于治疗丙型肝炎等疾病，列在世卫组织颁布的基本药物清单中。

核苷酸类似物不是唯一的抗病毒药。第二代抗 HIV 药物是「蛋白酶抑制剂」，它们与最初的核苷酸类似物合并使用，彻底改变了艾滋病疗法。它们瞄准的是 HIV 病毒用于把大蛋白切割成小蛋白的一种酶，有点像 SARS-CoV-2 的其中一种非结构蛋白把自己大个的多蛋白切成了更多个小的非结构蛋白。尽管这两种病毒酶的作用相似，它们却毫不相干——HIV 和 SARS-CoV-2 的共同点就如同人和一只蜜柑。但是，2003 年在 SARS 患者中尝试使用两种蛋白酶抑制剂利托那韦 (ritonavir) 和洛匹那韦 (lopinavir) 的混合物克力芝 (Kaletra) 时，它似乎发挥了一些用处。

另一种被开发用于治疗其他 RNA 病毒 (尤其是流感病毒) 的药物是法匹拉韦 (Favipiravir 或 favilavir)。它似乎干扰了生成新 RNA 的过程中涉及的一种非结构蛋白。但是，可能对 SARS-CoV-2 有效的现有药物并不限于最初设计用来抗病毒的那些。主要用于控制疟疾的药物氯喹 (Chloroquine) 在 2000 年代显示出对 SARS 冠状病毒有一定作用。在细胞培养研究中，它既降低了这种病毒入侵细胞的能力，也降低了病毒在入侵细胞后的繁殖能力，而这可能是通过改变高尔基体的酸性实现的。癌症药物甲磺酸卡莫司他 (Camostat mesylate) 可以阻断与细胞膜中激活刺突蛋白的 TMPRSS2 类似的蛋白酶的活动。

并非所有药物都需要瞄准病毒本身。有些可以通过辅助免疫系统来发挥作用。干扰素促进了受感染细胞中广泛的抗病毒反应，包括关闭蛋白质生产和激活能破坏 RNA 的酶——两者均阻断了病毒复制。对 SARS 病毒的研究表明，干扰素可能是阻止该病毒进程的有用工具，与其他药物合并使用可能效果最佳。

与之相反的是，在 2019 冠状病毒病中，免疫系统的某些部分被过度激活。该病毒并非通过把全部细胞破坏殆尽来夺命，而是通过过度激活了免疫系统的炎症反应。这种反应的一部分是由名为白介素 6 (interleukin-6) 的分子介导的。生物技术已经根据一些免疫系统调节剂在自体免疫性疾病中扮演的角色将其列为标靶，白介素 6 是其中之一。

雅美罗 (Actemra，托珠单抗) 是一种瞄准位于细胞表面的白介素 6 受体的抗体。它使这些受体粘合在一起，这样白介素 6 就无法再与之接触。它最初被研发用于治疗风湿性关节炎。中国刚刚批准将其用于治疗 2019 冠状病毒病。有传闻称意大利临床治疗出现改善与之有关。

尽管中国正在开展许多试验，但那里的发病率下跌意味着现在已经很难再启动新试验。在疫病肆虐的意大利，组织试验是其医疗系统无法承受的奢侈。因此，科学家们正加紧制定方案，以在预期新增病例将激增的国家开展更多临床试验。法拉博士 3 月 9 日表示，英国必须在一周内商定其试验项目。

国际试验也是高优先级事项。世卫组织首席科学家苏米娅·斯瓦米纳坦 (Soumya Swaminathan) 表示，为开展许多国家都可参与的试验，世卫正在努力敲定一项「主方案」。如果能把世界各地的患者汇聚起来并设定标准，如招募哪些受试者以及如何衡量结果等，应该就可以创建覆盖成千上万患者的试验。如此大规模的试验有可能取得虽小却仍重要的益处。例如，有些治疗可能对较年轻而非年长的患者有用。由于年轻患者在临床中更少见，因此在小规模试验中很容易错过这类疗效。

保持本色

全球大流行的病例数难以预测，而即便某种药有效，可能也不适用于所有病例。但人们已经在担心，假如其中一种有潜力的药物被证明确实有用，其供应可能会不足。为解决这些问题，世卫组织已与制药商探讨了它们能否生产出足够多的药物。通用名药物 (非专利药) 生产商已向该组织保证，可将利托那韦和洛匹那韦的生产剂量扩大到数以百万计，同时仍向依赖该药的 HIV 患者供药。与此同时，吉利德有足够多的瑞德西韦支持临床试验以及迄今为止的同情用药。该公司表示正在努力「尽快」生产更多，即使目前尚无证据表明其安全性。

在实验室里，SARS-CoV-2 将继续被「解剖」和研究。有关其狡猾特性的细节将被解开，科学家们将争论把哪些蛋白质成分转化为疫苗是最佳选择。但这些都是为了明天的打算了。眼下，医生们只能希望，把对这种疾病新获得的理解和不那么新的药物结合起来会有些用处。

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