2024年的诺贝尔生理学奖是怎么回事

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2024年的诺贝尔生理学奖是怎么回事

·方舟子·

2024年诺贝尔生理学奖颁发给美国马萨诸塞大学医学院的安布罗斯以及哈佛医学院的鲁夫昆，表彰他们发现了微小RNA。我不知道自称比谁都懂诺贝尔奖的饶毅有没有预测到这次诺贝尔奖，预测到也没有什么可吹的，因为这个奖的颁发完全在意料之中。此前，他们两人由于这个发现已经一起获得了很多生物学领域的奖项，包括2008年一起获得拉斯克医学奖，那个奖被认为是诺贝尔生理学奖的一个风向标；还获得了沃尔夫奖、奖金最多的突破奖，就差诺贝尔奖。为什么他们的发现那么重要，又是怎么发现的呢？

最早做这项工作的是安布罗斯。他在1979年获得博士学位，导师是麻省理工学院的巴尔的摩，也是一个诺贝尔奖获得者。之后安布罗斯到麻省理工学院霍尔维茨实验室做博士后研究，霍尔维茨实验室研究的是一种很小的蠕虫，叫做秀丽隐杆线虫，是一种非常重要的模型动物。因为很小，所以对它的各种基因和基因突变的研究非常透彻。霍尔维茨因为研究这种线虫在2002年获得了诺贝尔奖。

安布罗斯去做博士后研究之前，霍尔维茨实验室已经发现，这种线虫有两个基因突变跟线虫的发育有关。一个基因叫lin-14，如果发生突变，线虫就会停在幼虫阶段不再发育。一种基因叫lin-4，如果发生突变，线虫会从幼虫发育成成虫，但有一些组织器官会乱套。比如它的生殖器开口没了，线虫体内就会有很多卵堆积在体内排不出去。安布罗斯做博士后研究时发现这两种基因是关联在一起的，lin-4基因能够调控lin-14基因的表达。lin-14基因的产物是一种蛋白质，它是一种调控因子，对幼虫发育成成虫非常重要。但到了成虫阶段，这种基因就不能再生产蛋白质，不然就乱套了。安布罗斯的发现是，lin-4可以在线虫的成虫阶段抑制lin-14的表达，不让它产生lin-14的蛋白质。如果lin-4基因发生了突变，就没法抑制lin-14的表达，会产生很多lin-14的蛋白质，导致线虫的发育出现紊乱。

1982年，鲁夫昆在哈佛大学读完博士，也到霍尔维茨实验室做博士后研究，跟安布罗斯一起想把lin-14基因克隆出来。在八十年代要克隆出一个基因极其艰难，直到1985年两个人做完博士后，这项工作也没完成。安布罗斯去了哈佛大学当助理教授，而鲁夫昆去了哈佛大学医学院，两个人继续合作，分头研究，分别克隆基因。安布罗斯分到的是克隆lin-4基因，而鲁夫昆分到的是克隆lin-14基因。他们在哈佛工作的这段时间有了很重要的发现。

高中生物课讲过，基因在DNA上面，以DNA作为模板可以合成RNA，这个过程叫做转录；以RNA为模板可以合成蛋白质，这个过程叫做翻译。安布罗斯把lin-4基因克隆出来后发现，根据它的模板合成的RNA非常短，只有22个核苷酸。用这么短的RNA显然没法合成蛋白质，所以他怀疑lin-4基因的产物就只是22个核苷酸的RNA，没有进一步用它合成蛋白质，也就是不编码蛋白质的所谓的非编码RNA。因为这个RNA很短，后来就被叫做微小RNA。

鲁夫昆把lin-14基因克隆出来后，1992年两人碰头比对他们分别克隆出来的这两种基因的序列。lin-14基因序列比较长，在它的编码之后还有一段非编码区，而lin-4的RNA序列跟lin-14编码之后的序列有相似性，有部分可以根据碱基配对的原则进行配对，但是不完全配对。他们就想到，lin-4的微小RNA之所以能够调控、抑制lin-14基因，是因为它能够跟lin-14的RNA在编码之后的片段结合，抑制了RNA合成蛋白质。他们同时在著名的杂志《细胞》上分别发表了论文。安布罗斯的论文是关于lin-4基因的产物是一个微小RNA，鲁夫昆的论文是关于微小RNA的调控机理。

论文是在1993年发表的。那时候因为长期做不出什么重大发现，安布罗斯拿不到终身教职，在哈佛大学没法待下去了。一般的大学做了4年助理教授后升为副教授，就相当于终身教职，但哈佛大学很恶心，必须是正教授才是终身教职。所以，安布罗斯在哈佛待了8年还没有拿到终身教职，只好在1992年换到达特茅斯大学去当教授。鲁夫昆一直待在哈佛医学院。

他们的论文虽然发表在非常好的期刊上，但也没有引起太大的关注，因为在别的生物找不到类似的微小RNA。人们认为，在线虫上面发现微小RNA能起调控作用，虽然有意思，但并不是普遍现象，可能只是线虫这种动物比较古怪。如果在别的动物，特别是人的身上找不到微小RNA，这个发现就没有价值。

进一步的突破是鲁夫昆做出来的。他在1999年在线虫上找到另外一种21个核苷酸的微小RNA ，叫let-7，它能调控lin-41基因。1999年，人类基因组工程已经接近完工，人基因组的序列大量公布了。鲁夫昆发现let-7微小RNA后，就拿let-7的序列去搜人的基因组序列，发现有一段跟let-7的序列很接近，意味着在人的身上也有这种微小RNA。他继续搜别的动物的基因序列，发现在他找到的各种动物的基因组里都有let-7微小RNA。这才知道，微小RNA的调控基因并不只是线虫那种古怪的小蠕虫才有，而是所有动物全都有。

微小RNA从此变成了热点，各个实验室都在做这方面的研究，发现了更多的微小RNA，到现在已经发现了2000多种微小RNA。这些微小RNA对于生物的发育、细胞的命运和生理功能都起到非常重要的作用。它们也跟一些疾病有关，特别是跟癌症发生有关系。这就不仅有基础研究的意义，还有医学的意义，变成一个非常大、也非常有实用价值的研究领域。

这两个人出名了。2007年，哈佛大学邀请安布罗斯回去当教授。安布罗斯很有骨气，不去哈佛大学，而是跳槽去了马萨诸塞大学医学院当教授。鲁夫昆则一直在哈佛医学院当教授。

2024.10.06录制

2024.11.14整理

(XYS20241226)

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