与饶毅商榷:究竟谁是发明三氧化二砷治疗白血病的最大功臣

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与饶毅商榷:究竟谁是发明三氧化二砷治疗白血病的最大功臣

作者:棒棒医生

公众号“饶议科学”今年3月发了一篇文章《谁是发明砒霜治疗白血病的最大功臣》,结论是:发现ATO(三氧化二砷)可以治疗APL(急性早幼粒细胞白血病),贡献最大的毫无疑问是哈尔滨医科大学附属第一医学院中医科的张亭栋。

饶毅的结论非常肯定,“毫无疑问”四字仿佛几何证明结尾的“证毕”,大有提刀而立之意。

但是,这一公案在血液学界却充满了争议,在医史界更是讳莫如深,绝非饶毅所说的那么断然无疑。

诚如饶毅所言,“三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病是现代中国迄今对人类医学较为重要的罕见贡献之一。”(原文如此,文字有点别扭)也正因为此,对其发明人之争就尤需慎重,饶毅的结论大有可商榷之处。

以下就饶毅的主要观点一一商榷(也是去年系列文章的一个小结)。以下【】部分是饶毅观点。

1、【科学发明优先权应以公开发表的文献内容和发表日期为依据,这是国际科学界的规矩。】

我同意饶毅反复强调的这一观点。当然要以发表的为依据,因为口说无凭。但是,重要的是要对发表的文章进行正确的解读,要有批判性思维,并非最早提出某种观点的就是发明人或最大功臣,必须有实质性的科学的证据才算数。

在医学史上有很多例子。

比如,微生物致病说早在古埃及就有人提出了,认为看不见的寄生物是致病原因;中国明末吴有性也有类似思想。但是,学术界还是把这一功劳记在巴斯德和科赫头上。

《黄帝内经》中已经提出经脉循环“首尾相接,如环无端”了,但是,血液循环的发现者却被一致认为是威廉.哈维。

华佗的麻沸散(也有文献记载)比乙醚麻醉早多了,但公认麻醉术的发明人是19世纪的朗、莫顿等人。

所以,并不仅仅是看谁早,也不仅仅是看谁最早提出。以下详论之。

2、【张亭栋等1973年发表的文章明确指出了治疗对象“白血病”,对于重新研究ATO的作用非常重要。因为前人使用过砷剂,但没有明确砷剂治疗作用、更没明确其治疗白血病的作用。(如关继仁1958年的论文称含砷的Fowler液对急性和慢性白血病都无疗效)】

饶毅说前人用过砷剂但是没有明确其治疗作用,更没有明确其治疗白血病的作用。这完全不是事实。

比张亭栋早一百年,1860年代,Lissauer即用Fowler氏液(1%的亚砷酸钾)治疗慢性粒细胞白血病(CML),明确其对CML的发热和脾大有效果,甚至部分病人有短暂缓解。这难道不是治疗作用?不是治疗白血病作用?1953年马利兰问世后,砷剂是因为疗效不及且毒性太大而被停用,不是因为没有治疗作用。

就国内来说,饶毅也指出,与张亭栋同一个医院的关继仁用砷剂治疗白血病更早,早了15年(1958年)。

那张亭栋1973年论文是不是得出了与前人(比如关继仁)不同或者新的结论呢?

好在这两篇文章网上都有,认真看一下白纸黑字就可以了。

关文观察了49例白血病,其中慢性白血病24例(慢粒22例,慢淋2例),用砷剂的(Fowler氏液)有10例;张文仅有6例慢粒白(急性白血病还在进行中)。病例数对比张远为不及。

关文的疗效判断是,除了部分白细胞减少外,一般无法恢复正常,临床症状无进步;张文的是,发热和脾大等临床症状有改善,外周血白细胞和原始、幼稚粒细胞减少。张文似乎更有效。

但是,这个疗效的判断仅仅依据症状体征和外周血细胞学,没有做更为可靠的骨髓细胞学检查;也并不比百年前的Lissauer更好(退热、缩脾,甚至短暂缓解);况且,样本太小,其中还有2例用过CML标准化疗药马利兰。

若以更严格的疗效判断标准,该6例中只有1例治疗后白细胞计数降到正常的1万以下并且外周血见不到幼稚细胞,可能达到完全血液学缓解(CHR)。其他5例连部分血液学缓解(PHR)都没有达到。所以,其血液学缓解率(HR)只有可怜的16.7%。同时代的马利兰HR率高达85%-90%,凡事就怕比啊。

所以说,张等1973年文章并没有任何新的发现,只是重复了百年前的研究,得出了一样的甚至更差的结论:癌灵一号(主要成分三氧化二砷)对慢性粒细胞白血病有一定的疗效。但在马利兰时代,这点可怜的疗效黯然失色,显然并无任何推广的意义。

所以,用砷剂治慢性白血病的研究是没有任何意义的,也不是开创性的。

3、【1979年,张亭栋和荣福祥的论文总结55例治疗经验,指出对癌灵一号最敏感的是APL。】

如果1979年的论文真的如饶毅所说,发现砷剂对APL最敏感的话,那毫无疑问是首创的重大发现。

文章说张亭栋所在的中医科1973年-1978年五年间共用癌灵一号结合辨证施治治疗了55例急性粒细胞白血病(包括1973-1974年的23例),完全缓解(CR)12例,即CR率21.8%。

首先要说的是,当时对急粒白用DA方案化疗已经有超过50%的CR率,你才21.8%算什么?优于化疗吗?如果连化疗一半的疗效都没有,有何意义?

更重要的是,即使这么差的疗效,也涉嫌数据造假。

文中说中医科1973-1974年治疗了23例急粒白,但是,我从原始文献中发现,作者早在1974年就发表了总结文章(《癌灵一号注射液与辨证论治对17例白血病的疗效观察》),该文总结了同一科室同一时间段(1973-1974)用癌灵一号治疗的白血病22例,资料完整的才17例,而其中急性粒细胞白血病仅有5例,其他的是慢性白血病。5例中更有2例死亡,病死率高达40%。

显然,两篇文章必有一篇的数据是假的,并且假得非常厉害。这样的文章又怎么能采信?

无论是79年的急粒21.8%的CR率,还是74年的急粒40%的死亡率,都是极差的疗效,看不出急粒治疗中砷剂对化疗有丝毫的优势。

然而,这么差的疗效中,张又是怎么得出砷剂对APL最有效呢?

从他的文章中是无法得出这一结论的。如图,12例全部诊断为急粒,并没有分出早幼粒。从提供的骨髓细胞学结果看,仅有董某芝的治疗前早幼粒细胞高达72%,确乎是急性早幼粒细胞白血病(APL);其他的要么以原始粒细胞为主,要么原始粒和早幼粒混合计算,根本就无法判断是不是APL。

这个董某芝患者正是该科最引以为自豪的病例,因为她5年后仍然无病存活。所以,张亭栋1979年还单独发表了一篇《急性粒细胞性白血病长期存活2例报告》,其中一例就是该董姓病人。这篇个案报道中,张亭栋强调的是癌灵一号和中医辨证结合才能发挥疗效。他压根就没有认识到是三氧化二砷单独起主要作用。并且,他明确提到了该病人同时用到了激素+6-MP(另一例用激素+长春新碱),且用氨甲喋呤鞘内注射预防脑白血病。这都是如假包换的化疗,怎么到论功时就全给抹去了呢?这公平吗?

https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/0pdJWXedydurGPcibaA1KsjaiaukSiazWL6nlls1Xa4p1e97WHy1PgIzhrWdJOp2FkgzkDWwUdEMeb234OEfPich8g/640?wx_fmt=png&tp=webp&wxfrom=5&wx_lazy=1&wx_co=1

哈医大知情人给我提供了董某芝的原始病历医嘱单,证明确实是癌灵一号+化疗(6-硫基嘌呤)。如图:

https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/0pdJWXedydurGPcibaA1KsjaiaukSiazWL6IN7KaIEbqhkegkXewebLAnbPks0ibZZ1twmDHKFrKX8A7xkvkyAJWwg/640?wx_fmt=png&tp=webp&wxfrom=5&wx_lazy=1&wx_co=1

最后,张亭栋的结论其实也并不是癌灵一号对急粒有效,对急早粒最有效。而是(原文):经过我们四年多的观察,本法治疗急粒是有一定疗效,尤其早幼粒型更为适宜。这里的本法并不是指的癌灵一号,而是癌灵一号+辨证论治。文章一开头就明确说道:癌灵一号与辨证论治是相辅相成的,前者主要是祛邪,后者主要是扶正。显然,饶毅对白纸黑字的结论看得不够仔细。

所以,1979年的张文存在数据明显造假、疗效极差、没有分别出APL、抹杀化疗、抬高辨证论治等问题。

4、【张亭栋等最早明确指出癌灵一号三个成分(砒霜/三氧化二砷、轻粉和蟾毒)中起作用的是三氧化二砷(见1973年和1979年文章)。】

张1973年文中并没有指出癌灵一号起作用的是三氧化二砷。只是它给出了癌灵一号的制备方法,配方里确实没有原始配方中的蟾酥,但还保留有轻粉。焉知轻粉没有起作用?况且,百年前的Fowler氏液就知道主要成分是亚砷酸了,何足为奇?要明确癌灵一号对APL特别有效,其特别有效成分是三氧化二砷,那才有意义。

1979年文中确实明确说癌灵一号的有效成分是三氧化二砷。但是,何所据而云然?文中并没有证明。既然知道它是有效成分,为什么还要保留轻粉?

假如张亭栋真的认识到三氧化二砷单药就能起效,逻辑上在1979年后他就应该去掉多余的轻粉了。事实上,之后十年里张所发的文章中仍然是癌灵一号,始终没有去除轻粉。证明他并不清楚有效成分是三氧化二砷单体,他后来在媒体面前说70年代他就去掉了蟾酥和轻粉,是说谎。

5、【韩太云对于癌灵一号制剂的贡献无人可比,但不存在张亭栋抢韩太云功劳的问题。】

韩太云的功劳主要是药物的发明和改进,这个没有临床医生什么事。张亭栋果真没有抢韩太云药师的功么?

关于癌灵一号发明经过有六个版本的说法。

张亭栋就有三个版本,在这三个版本中,他都是绝对主角。

一个是2019年获得“吴阶平医学奖”时说的:70年代初,张亭栋率5人小组去某卫生院调查民间偏方,把一个病人和偏方(含砒霜、轻粉、蟾酥)带回哈医大,在中医科进行病人实验。实验分三组,分别注射砒霜+轻粉+蟾酥、砒霜+轻粉、砒霜+蟾酥。最后他认识到只要砒霜就行了,“在同事(未注明是韩太云)的帮助下”,从砒霜提纯出亚砷酸注射液,于是,“这药成了”。这明显是谎言,因为一开始的偏方并不是注射剂;癌灵一号也不是纯亚砷酸,还有轻粉;蟾酥不溶于水,无法和别的成分做成注射液。

一个是是2015年获得求是“杰出科学家奖”时说的:1972年张亭栋带回偏方后做实验,分的是两个组(不是三个组),实验完就排除了轻粉和蟾酥,只留了砒霜(三氧化二砷)。要做成注射剂也是张亭栋的想法,没别人什么事。这也是谎言,因为1973年的文章中明确有轻粉呢。

一个是2011年获得葛兰素史克生命科学杰出成就奖时说的:1971年3月,林甸卫生院就已经开始用713注射液了,是一位药师(应该就是指韩太云)帮民间中医改造的。但是,由于副作用太大,别的医生不愿意继续研究,而张亭栋顶住压力,带回713,在韩太云的帮助下改造成西药剂型的注射剂(之前的难道是中药剂型的注射剂?),然后,他开展了缜密细致的动物实验。最后,于1973年成功,开始用去掉了轻粉和蟾酥的单纯三氧化二砷治疗白血病。这个属于睁眼说瞎话了,卫生院怎么可能自制713注射剂?1973年的药中明明还有轻粉呢。

这三个版本的说法都出自张亭栋,如果这都不算抢功,那世上还有抢功之事吗?

第四个版本来自饶毅本人和医史学家张大庆,认为:癌灵或713注射液是韩太云研制的,但因毒性太大一度被弃用。1972年后,张亭栋等开始检测癌灵不同组分的作用,发现了轻粉和蟾酥的毒副作用。这个版本的前半没有问题,后面说张亭栋通过实验发现蟾酥和轻粉的毒副作用,并没有文献依据(有吗?)。而且,事实是,713中就没有蟾酥了,因为蟾酥不溶于水;1973年及以后的文章中,轻粉依旧在,几度夕阳红。

我采信的版本来自哈医大知情人士和韩太云药师的儿子,我认为最接近真相:

早在1969年,韩太云参加下乡巡回医疗时就发现一种民间偏方,含红矾(砒霜)、轻粉和蟾酥,是一种外用药(不是注射剂哦),用于治疗淋巴结核、皮肤病和某些癌症。不久他被调回哈尔滨强制参加一个学习班。没多久,又放了出来,没再回农村。韩太云留在哈尔滨没班上,没工资,也没人管(“三无”人员)。当时(1970年)正处文革大乱,没人管业务,更没人研究业务。韩太云自己想做点事,到制剂室做那个偏方的拆方提纯的动物实验。1971年3月,初步研制成功“癌灵注射液(或713注射液)”。之所以如此取名,是因为当时把它当广谱抗癌药,不是针对白血病的。这个时候的张亭栋据说还在五七干校下放,根本不可能参与偏方改造注射剂中来。癌灵一号一开始的成分就是以三氧化二砷为主加上微量的轻粉,并没有蟾酥。因为韩太云和哈医大几个著名的卫生学家、流行病学家以及药学人员讨论过这三种成分。他们对砷剂和汞剂都比较熟悉,对蟾酥都一无所知。况且,蟾酥不溶于水,只溶于甲醇乙醇,无法一起制成注射剂。(所以,张亭栋是无法把蟾酥注射进人体的进行分组实验的。)

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药剂研制成功后于1972年开始试用于白血病,这时候张亭栋(以文章署名来判断)才开始参与临床实际应用。知情人士吐露,实际工作主要是王守仁医师做的。

6、【还有人提出张亭栋用ATO的时候,用了其他化疗药物,这是没看白纸黑字的文献。张亭栋在1979年的文章就明确其中有三例完全没有用过其他药物,只用癌灵一号。这一争议是空穴来风,为了争议而争议。】

不知道这个“还有人”是不是指我。张1979年的文章中确实指出有3例单用癌灵一号的,1例是姓杨的,2例是儿童。但是,文章详细描述病情的是杨姓病人,他只是部分缓解(PR),不在12位完全缓解(CR)的列表中。2例儿童情况不详。试问:PR能说明什么?

况且,以这篇文章的数据造假程度来看,实在不足为据。

我们可以他后来十年中的其他文章来证明他实际上离不开化疗,也没有发现砷剂的独特疗效。

1981年的《癌灵一号结合辨证施治治疗急性粒细胞型白血病73例临床小结》共纳入1973-1981年中医科收治的73例急粒白,明确其分型M2有69例,M3仅4例。分为3组:癌灵一号+中药组44例、癌灵一号+中药+化疗组11例、单用癌灵一号组18例。这三组没有对白血病类型进行区分,最后结果是笼统的很差的24.66%的完全缓解(CR)率(病死率高达43.8%),完全没有观察到对M3的独特疗效。这也证明他在1979年文章说的对APL疗效更好应该就是蒙的。

1983年,张亭栋单独发表了一篇《中医对白血病的认识和治疗》的综述(是综述哦),长篇大论的是辨证施治和各种方药,只在“中西医结合治疗白血病的探讨”部分提到了中药为主配合小剂量化疗,举的例子正是1981年文章中的数据。文中说的“中药为主”说的是清热解毒、清营凉血、养阴扶正等,并不包含癌灵一号。可见,癌灵一号在他心目中几乎没有地位。难道他之前发表的那些文章真的只是署个名?

1986年,张亭栋以一作发表了《AOAP方案治疗急性非淋巴细胞白血病临床观察》。这个AOAP分别代表癌灵一号、长春新碱、阿糖胞苷、强的松,是他们自己发明的一个奇葩方案,因为除癌灵一号外的主要组成是治疗急淋(不是急非淋)的。最后的结论是:癌灵一号要结合化疗才可以明显提高急非淋的CR率,37%VS27%。这是张亭栋自己证明的单用癌灵一号比不上联合化疗(更远远比不上单用化疗的大于50%)。

1990年的《AOAP方案治疗急性非淋巴细胞白血病110例临床观察》进一步证明他离不开化疗,他文中虽然莫名其妙说了一句对M3最好,但实际数据完全不支持,疗效最好的是慢粒急变和M6,M5和M1也不差。如图是我根据文章数据列的一个表:

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所以,直到1990年,从张亭栋发表的文章来看,他只是在1979年提到癌灵一号结合辨证论治可能对APL最有效(蒙的,无数据支持),但更多更晚的文章却否定了这个结论,他的主要观点是癌灵一号结合化疗比单用效果更好(却比单用化疗差很多),他始终没有真正发现癌灵一号对APL最有效,当然更没有发现三氧化二砷单体才是有效成分。

所以,他怎能服众?

第一个不服的是中医科孙鸿德(曾对簿公堂)。以他为一作的文章发表于1992年,《癌灵一号结合中医辨证治疗急性早幼粒细胞白血病32例》,CR率是59.4%。这篇文章才是国际血液界也是国内大型专著《白血病》所采纳的第一篇专门指向APL的文章。

但这篇文章也有其问题。

第一,59.4%的CR率并不高于标准化疗(可达65%-85%),看不出砷剂对APL的优势。

第二,仍然离不开辨证论治,使砷剂的光彩暗淡不少。

第三,同样涉及数据造假。因为从张亭栋的另一篇文章可以证明,同一科室1985年的27例急非淋(含M3的8例)全部用的是前面的AOAP方案,并不是文章所说的单纯癌灵一号+中药。数据造假就没有意思了嘛。

第二个不服的是胡晓晨。

胡晓晨生前是很低调的,但去世后学生为之打抱不平,提供了一些不为人知的资料,证明他才是最早单用癌灵一号治疗APL的。

1983年,胡晓晨、张鹏飞在黑龙江省急症研讨会上发表《癌灵一号注射液治疗急性粒细胞白血病完全缓解四例报告》。虽是个案报道,但这是第一次真正单用癌灵一号,且4例中有3例是APL。可惜的是,只是一篇会议文章,没有在血液界产生影响。

1991年后,张亭栋退休,胡晓晨主持中医科工作,他开始摆脱化疗恢复单用癌灵一号治疗白血病的探索,不仅挽救了濒于停产的癌灵一号注射液,也逐渐真正认识到对APL的特殊疗效,同时摸索出最佳的剂量和疗程。积累到1995年,他在全国中西医结合大会上发表了一篇报道《713注射液治疗急性早幼粒细胞白血病110例临床观察》,单用砷剂治疗APL,CR率达到80%,这样的疗效才配得上三氧化二砷嘛。这无疑是标志性的文章,可惜,只是会议摘要,写的太简单了,同样没有产生应有的影响。

1997年,胡晓晨为一作在世界中西医结合大会上发表了一篇《亚砷酸注射液治疗急性早幼粒细胞白血病244例临床与实验研究》。临床病例是胡晓晨团队的,上海方面做的实验研究,张亭栋虽然退休多年了,仍然署名“指导”。这个时候大家都知道了。

所以,我认为,胡晓晨才是最早清晰认识到单用癌灵一号对APL疗效最好的人,他更是敢于撇开辨证论治的老中医,实为不易。他没有获得应有的荣誉,难怪学生们愤愤不平。

其他还有一些医生,王守仁、徐静肃、金镇敬、李树友、张鹏飞等,恕不一一介绍。总之,确实是哈医大中医科集体的功劳。但由于没能及早摆脱辨证论治和化疗的束缚,他们进行了十几年效率低下的摸索,幸而最终还是艰难发现了。

张亭栋在其中起的作用很小,很可能起的是反作用,因为正是他一直强调要联合化疗和中医辨证的,不然可能早就出成果了。因为他,这一“罕见贡献”差点夭折于摇篮中;但最后,所有的荣誉都归于他一人。

1992年后,哈医大一院血液科的西医们(张鹏团队)也参与了进来,他们的出手使得事情发生质的改变:癌灵注射液(713)变成了纯净的三氧化二砷单体,明确对APL卓越疗效的机制是诱导分化和诱导凋亡,而不是祛邪或杀癌细胞。再之后,上海血研所加入,搞清楚了分子机制,并把它推向全世界。ATO治疗APL终于结出震惊世界的硕果来。但这正如饶毅所说,已经与最初的发明无关了。

要之,发现ATO可以治疗APL的是哈医一院中医科集体,贡献最大的可能是胡晓晨,此外有孙鸿德、王守仁、徐静肃、金镇敬、李树友、张鹏飞等医生,张亭栋的贡献可能最小。药物发明者只韩太云一人,与张亭栋无关。

以上是我一个普通血液科医生和医史爱好者经过长期研究后的一点个人观点,不周全和错误之处在所难免,特就教和商榷于饶毅老师。

(XYS20211231)

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