三与饶毅商榷:关于三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病疗法发明人的判断标准

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三与饶毅商榷:关于三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病疗法发明人的判断标准

作者:棒棒医生

“饶议科学”最新文章《世纪八佳:百年中国生命科学重要研究》把三氧化二砷(ATO)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)列为中国百年生命科学重要研究的第八位,仍然把张亭栋树为发明人(发现者),参考文献是其73年和79年的文章,理由想必也涛声依旧。

饶毅的想法没变,我的想法当然也没有变,所以还要与饶毅教授商榷一下。但如果没有特殊情况发生,这是最后一次商榷了。接着,可能会有真正的高手出手。

“理不辨不明”,实为至理名言。经过前两次商榷,有几位知情人和血液界老前辈又给我提供了一些信息,发现了我在一些细节上的错误,更重要的是,通过认真思考,我发现了我与饶毅教授的真正分歧之所在。

分歧不仅在于对文献的专业解读,更在判断标准。即ATO治疗APL疗法发明人的判断标准究竟是什么?

饶毅的判断标准归纳起来有三条:

1、最早发现癌灵一号对白血病有治疗作用(饶毅的模糊概念)。

2、最早明确癌灵一号对白血病的治疗作用来自ATO。

3、最早明确对ATO最敏感的是APL。

符合第一条的是张亭栋1973年的文章,符合第二第三条的是1979年文章。所以,张亭栋就是ATO治疗APL疗法的发明人。

但是,这三条标准本身有很大的商榷余地。

首先,癌灵一号的主要成分是三氧化二砷,这是韩太云药师把民间偏方改造成注射剂的一开始就明确了的:每千毫升注射液中含三氧化二砷1克+痕量氯化亚汞0.01克(见73年文章)。因此,只要癌灵一号有效,其有效成分必然就是三氧化二砷,明白这一点不需要大智慧。况且,百年前就明确了Fowler氏液的主要成分是三氧化二砷。更何况,张亭栋一直到1990年代,所有的文章中癌灵一号都没有去掉氯化亚汞,如果他真的明确有效成分是ATO,为什么还多此一举加上氯化亚汞?所以,这条标准没有意义。

其次,ATO对白血病有治疗作用最早也不是张亭栋发现的。1878年,国外就有人用Fowler氏液治疗慢性粒细胞白血病,发现其能使异常增高的白细胞显著下降(Cutler E G,Bradford E H. Am.Med。Sci. ,1878,75:74-84)。1931年,Fowler氏液治疗白血病甚至还有过短暂的复苏,发现其不仅能使白细胞恢复正常,还能使肝脾肿大缩小,甚至使部分骨髓造血功能恢复(Forkner C E,Scott T F M. J. Am. Med. Assoc. ,1931,97:3-5)。这些结论和张亭栋1973年的文章结论一样,甚至尤有胜之。因为张的文章甚至没有采用骨髓细胞学的疗效判断标准(可见,标准确实很重要,降低标准,对什么都有效)。

所以,谈砷剂对白血病是否有治疗作用并不具有原创性,1973年晚了一百年。

只有发现砷剂对白血病中的急性白血病中的急性髓性白血病中的急性早幼粒细胞白血病即APL有效,那才是原创性的。

所以,饶毅的第三条标准才有意义。问题在于,这一条的标准太过于宽松,不够严谨,只有一半的意义。

严谨的标准是:最早指出并用事实和数据证明ATO对APL有效。

有这一条标准就够了。这条标准的要义在于事实(包括方法)和数据。有论点,还必须有论据,这其实是中学语文老师教给我们的基本常识。没有论据,空口说一句ATO对APL最有效,是不算数的。

饶毅最为看中的张亭栋1979年文章正是典型的有论点无论据。

如截图,是文章关于疗效讨论之第八条,确实明确指出癌灵一号结合中医辨证(不是单独癌灵一号)对早幼粒型(白血病)效果最好。12例完全缓解的血象恢复得不错,似乎确实最有效。单看这一段文字,你一定会误以为这12例都是急性早幼粒型白血病。

https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/0pdJWXedydvmDFtdLzmRalT61vyZYOxu67ycFLaN9ZkTBuSk1567zrLS873UicVx6XvDEZKjMnicEe0MBriaUO4Hw/640?wx_fmt=png&tp=webp&wxfrom=5&wx_lazy=1&wx_co=1

实际却是这样的:  https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/0pdJWXedydvmDFtdLzmRalT61vyZYOxuf6I6pDEQ8XdLuNiaz11RYpbP8ias93pTXurWRamfQTAticQTU5SGrbJTw/640?wx_fmt=png&tp=webp&wxfrom=5&wx_lazy=1&wx_co=1

从这表中可见,12例完全缓解者全部是急性粒细胞白血病,没有一例是急性早幼粒细胞白血病(APL)。所以,他是怎么得出对APL最有效的呢?

上面一大段疗效讨论中,作者分析着12例急粒的数据,得出了对急早粒最有效的结论,这是什么样的魔幻操作?

这张表还有诸多其他问题:1、血红蛋白的单位%是怎么回事?作者连血红蛋白的单位都不知道?2、从董某芝的骨髓相看,治疗前早幼粒高达72%,是唯一可以诊断为APL的,但作者没有诊断出来;即使诊断出来了,也只占1/12,不能说明对APL最有效。3、12例中有8例把原始粒细胞和早幼粒细胞混合计算,说明作者也没打算把APL分别出来。

若结合作者1974年文章判断,该文1973-1974年的23例急粒数据还涉嫌造假(详见我的上两篇《商榷》)。就算数据完全是真的,也得不出癌灵一号对APL最有效的结论。就算得出了对APL最有效,那也是癌灵一号(三氧化二砷+氯化亚汞)+中药辨证+化疗的功劳,而不单是ATO。

因此,饶毅把1979年的文章作为判断发明人的依据也是不成立的。

再把1973-1990年二十年间所有发表文章对照起来看,结论就更为明确。张亭栋自1970年至1985年,始终强调的是癌灵一号+中医辨证+小剂量化疗对慢粒、急粒或急非淋白血病有一定疗效(比单纯化疗差很多),1985年-1990年他对所有的急非淋都用的是AOAP方案(癌灵+化疗),没有单用过癌灵一号。他虽然说过对APL最有效,但从来就没有用数据证明这一点,也始终没有开始单用癌灵一号的实践。他也始终没有去除过癌灵一号中的轻粉。(详见上两篇《商榷》)

所以,世纪最佳之第八佳,它的桂冠不宜戴在张亭栋的头上,至为明显。

那么,以最早指出并用事实和数据证明ATO对APL有效为标准判断,第一篇文章应该是那一篇呢?

1、时间上第一篇是1991年的《癌灵一号结合中医辨证施治急性早幼粒细胞白血病长期存活16例报告》。报告自1974年-1985年间用癌灵一号+中药辨证治疗APL共32例,CR率59%,5年无病生存率50%。这一篇是真正用数据证明癌灵一号对APL有显著疗效的第一篇。虽然确实还有诸多问题,主要是和中药、化疗没有分开,说明不了完全是癌灵一号(三氧化二砷)的作用。但是,早期的探索有些原本就是“糊涂的爱”,我们可以理解这一点。从这一点来看,最早的探索者是一群人(仅从发表文献看),即该文的作者们:孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋、荣福祥、王欣华、李金梅、冯秀芹。张亭栋仅仅是他们中的一员,还不是一作。

2、从质量上看,第一篇是1995年张鹏、王树叶、胡龙虎、邱凤芹、洪珞珈、韩雪英、杨惠芬、刘艳平、宋颖昭、金镇敬等发表在哈医大学报上的《“713”治疗急性早幼粒细胞白血病117例临床观察及机制探讨》:“。该文的意义在于:1、是真正单用三氧化二砷(据哈医大院志,713或癌灵一号在1992年时就去掉了轻粉,已经是三氧化二砷单体)来治疗APL;2、用数据证明了对APL疗效高、副作用少而轻、与其他化疗药物无交叉耐药;3、初步明确了治疗机制是诱导分化和诱导凋亡。1996年该团队在中华血液学上发表了第二篇文章《三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病》,成为发明ATO治疗APL疗法最重要的临门一脚。张鹏团队的文章被美国血液学会列为50年血液病学大事记,开启了国内外ATO(单体)治疗APL的大门,并最终结出硕果。

总之

1、最初的药物发明者是韩太云;

2、哈医一院普内科(中医组、血液组)、儿科、检验科等一群人进行了长达二十年的非针对APL的探索(其中有伦理学、方法学、中西医结合、疗效判断等诸多问题),发现了癌灵一号结合中药和化疗对APL有显著疗效。

3、张鹏团队为该疗法的发明画上了完美的句号,明确三氧化二砷单体治疗APL的显著疗效及其作用机制。

最后的题外话,王振义发现的全反式维甲酸治疗APL的贡献并不亚于ATO。世纪第八佳中,饶毅应该把张亭栋替换下来(换作哈医一院集体),再把王振义院士补上去才更合理。

(XYS20220110)

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