对一篇中美澳合作发表于ACS nano 的文章的质疑

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对一篇中美澳合作发表于ACS nano 的文章的质疑

ACS NANO 发表了”Heart Repair Using Nanogel-Encapsulated Human Cardiac Stem Cells in Mice and Pigs with Myocardial Infarction”，(http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.7b01008)阅读了该文章，发现一些Figure 中的图片不正确，并且发现有些违反了经典的基础医学知识。作者实验室极其高产，在一年多的时间内投出并在顶尖杂志发表了3篇文章，另外两篇是Circulation research (Fabrication of Synthetic Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Acute Myocardial Infarction in Mice)(http://circres.ahajournals.org/content/120/11/1768.long). Nature communication,( Therapeutic microparticles functionalized with biomimetic cardiac stem cell membranes and secretome). (https://www.nature.com/articles/ncomms13724). 都是与心肌梗死相关。其中，circulation research 那篇文章很快已经引起了英国University College London The Hatter Cardiovascular Institute 的注意(http://circres.ahajournals.org/content/120/11/e46.long)，对文章的部分结果提出了相当尖锐的看法。依据一些基本的生命科学知识，感觉这篇文章可信度不高，甚至结果不可相信。

先说这篇文章Heart Repair Using Nanogel-Encapsulated Human Cardiac Stem Cells in Mice and Pigs with Myocardial Infarction

挑几个有明显疑问的figure说说。

1 , Figue 4A, 心脏断面是在一个平面吗？很明显不是，如果不是一个平面，就无法比较哪种处理较好。在MI和MI+hCSCs组，可见心肌梗时候的经典的典型的病理变化即胶原化，因为心肌的再生能力极其差，这是常识。 但在MI+nanogel和MI+hCSCs in nanogel组，胶原旁仍有面积较大的心肌，这些心肌从哪里来的？是这些心肌就没有缺血坏死？还是梗死模型不稳定，作者选择性的选取不同平面的切片。(这是有选择性的挑选不同截面达到比较有差异的目的）参看其他文章怎么比较的（http://www.pnas.org/content/110/34/13839/F4.large.jpg）。这种有选择性的选择的结果不可信，文章不可信。

2 Figure 2E, 2F, 2G. 这几张免疫荧光的片子。CD3, CD8,CD68的细胞膜上表达，但这些图中的照片几乎全部染色，根本辨认不出来哪里是阳性细胞；这些质量这么差， 成片状的图片作者是怎么能分辨出来是在细胞膜上表达，并且能数出来细胞数目的？退一步说，就算这些图是真的，细胞数何止20多，怎么也得超过100吧？ 所谓的阳性颜色其实是背景染色。（这是致命性错误，如果这个figure错误，那这篇文章假设，结果也就不可信了）。

3 Figure 3D, ki67阳性的心肌细胞是未死亡的心肌还是人干细胞分化出来的心肌？如果是未死亡的心肌细胞，是通过何种途径重新激活了心肌细胞的分裂？这看似无关紧要的地方其实是一个重大的发现，起码比这个神奇的胶的发现要大吧。心肌细胞梗死后大量再生，在临床上可是有巨大的临床应用价值，因为心梗后，就像神经细胞，再生极差。见最新发表在Nature文章。（http://www.nature.com/nature/journal/v547/n7662/full/nature22979.html?foxtrotcallback=true）。第三军医大学刚发表的文章（http://circ.ahajournals.org/content/early/2017/06/21/CIRCULATIONAHA.116.024307/tab-supplemental），（http://www.cn-healthcare.com/articlewm/20170626/content-1015542.html）。该团队的心肌再生课题组王伟副教授等人历时6年多的研究成果，在适当的条件诱导下，心肌细胞可具备较强的增殖能力，其增殖比率达到7.0％，比过往研究的0.5%提高了14倍。第三军医大学的学者花了六年时间，但这篇文章的作者花了多久，根据其发表文章情况，怎么也没用到两年，这如何让人相信？如果是人干细胞分化出来的心肌，因为不是同一来源，成熟后应该会有或多或少的免疫反应，随之而来的结果是有较多的炎症细胞，但Figure 2E, 2F, 2G显示极少的炎症细胞，这结果就冲突了。

4， 异物反应， 这是一个异物进入体内的必然反应，作者声称”not elicit local T cell” 是不对的，起码太绝对了。异物进入动物体内起码的异物反应还是应该有的。这违反了一个基本的原则（http://www.nature.com/nmat/journal/v14/n6/abs/nmat4290.html。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2327202/。 ）。 如果作者发明的这种胶能够完全抑制异物反应，这将是一个颠覆性的发现。但是几乎任何异物植入体内，都会有或多或少的异物反应。如果作者同意会有异物反应，那胶植入后的结果就是周围炎症细胞浸润，组织包绕这个胶，干细胞在胶里面很难起到作用，这就是作者在讨论中为什么提到其他实验都应用免疫缺陷动物的基本道理。多少研究者想减轻异物反应而不能，但作者的这种胶轻而易举把异物反应个解决了。

5. 作者应该检测gel中的干细胞的活性，作者假说干细胞在胶里面受到保护，没有免疫反应；但是作者通过组织染色证明干细胞在其中存活并且增值；干细胞数量增多，并且会有成熟的干细胞，这才能够证实你的假说。并且排除侵入细胞增殖的假象。并且能够证实并检测到细胞分泌的多种细胞因子。如果没有这些能够检测到的细胞因子，谈何修复梗死心肌。作者不能就是因为往心肌里注射些这些胶和干细胞就说这些有用啊？

6， 文章中大部分都是高倍镜图片， 在这种开创性的研究中，作者应该出示一些低倍免疫荧光图片。不然，任何人都知道，图片的选择太有随机性。就像是Figure 4A 切片不在一个层面上一样。希望作者可能有充足的图片。

7， 动物数目太少，这么有开创性的实验，有的n=3 简直不可思议。

8，经典的心肌缺血梗死后，炎症细胞3-7天会浸润，作者应用这种胶后，不见了炎症细胞，这些炎症细胞通过何种途径消失了？

9. 巨噬细胞并不都是坏的，引起炎症反应的；记住，很多巨噬细胞是好的；没巨噬细胞，你伤口都很难修复；一部分巨噬细胞是起修复组织的作用的，文中Figure 2H, 2I, 中， 示意图示意其人造的细胞能排斥巨噬细胞，这太令人惊奇了，违反常识。看看什么叫巨噬细胞，它们是are a type of white blood cell that engulfs and digests cellular debris, foreign substances, microbes, cancer cells, and anything else that does not have the types of proteins specific to healthy body cells on its surface.

10.这么重大的发现，这么神奇的胶；其实不应该先用于小鼠和猪的心梗后，而应该先用一个简单的容易重复的创伤模型来确认，这时n=3还说得过去。

最后，一年多三篇高水平杂志的文章，这样的效率的实验室比较难找。

附录： 对这篇文章的宣传网址　　1, http://www16.zzu.edu.cn/msgs/vmsgisapi.dll/onemsg?msgid=1709231200241047599　　2，http://fcc.zzu.edu.cn/newsss/vmsgisapi.dll/onemsg?msgid=1709260823031085736　　3，http://www16.zzu.edu.cn/msgs/vmsgisapi.dll/onemsg?msgid=1612300922578226998　　４，http://www.ebiotrade.com/newsf/2016-12/20161227103325398.htm　　5. http://www16.zzu.edu.cn/msgs/vmsgisapi.dll/onemsg?msgid=1705300920381042694

当看到作者想要进行临床试验，应用到患者身上时候，决定给新语丝发邮件，请方舟子关注一下，一个基本道理有疑问的实验结果是坚决不能应用到患者身上的。现在考虑作者进行的是心肌梗死研究，为什么不连续性的在circulation research 这个心血管并专业杂志发表？却只发表了一篇还引起了其他同行的质疑？相反，作者投的ACSnano其实并不是一个心血管病的专业杂志，读者的对象并不会有很多从事心血管病研究的学者，这个问题值得考虑。

恳请方舟子关注这批作者发表的文章及其他们的后续研究。但是最主要的是这些不成熟的研究千万不能应用的中国患者身上。对待基础实验都不严谨，对临床试验也是一样的不严谨。请方舟子了解一下通讯作者情况，都在文章中做了什么贡献。并请关注一下通讯作者实验室的实验水平和效率。

(XYS20171022)

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