转基因鱼的前世今生

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转基因鱼的前世今生

作者：朱作言

朱作言，中国科学院院士，发展中国家科学院院士，中科院水生生物研究所前所长、研究员，北京大学生命科学学院教授，《中国科学》《科学通报》总主编。本文系朱作言先生在12月举办的2019年全国媒体记者转基因报道研修班的报告。他的报告主题是《从细胞到基因层面的育种尝试》。以下为现场文字记录，文字已经作者审阅。

各位记者朋友、各位专家，非常高兴有机会跟大家讲讲有关新技术在鱼类育种中的尝试。我想了个题目，从细胞到基因层面的育种尝试。

整个育种历史，始终跟人类文明进步紧密联系在一起。虽然我们无法考证原始狩猎和动物圈养的细节，但可以想象，狩猎的动物吃不完，养在那里以后再吃。我们也很难考证刀耕火种时代的留种与选育的细节，水稻起源于东亚，玉米在南美，小麦在中东，这三大主要的粮食作物分别起源于不同的地方。我想，在刀耕火种时代，没有育种这个概念，只是慢慢从实践中知道留种子，而且把好的种子留下来明年再种。在这个过程中，人类文明进步留下的步步脚印，正是先民们在数万年的实践中积累的经验，形成了经典的引种、驯化和选育的育种技术。

文艺复兴以后欧洲，开起了现代科学的征程。 19世纪中叶以后，对遗传性状传递的规律了解日益加深。上世纪以来，逐步揭示了遗传的本质，有可能从遗传物质的本身来考虑育种的问题，比如说从细胞到基因层面的育种问题。

我现在讲讲在中国科学院水生生物研究所做的研究，也就是以鱼为研究对象的基因工程，也就是大家通常说的转基因。这项研究工作发源于位于武汉的中科院水生所，水生所就位于中国最大的城中湖——东湖边上。

我先讲讲在这之前细胞层面的研究，即童第周先生领导的鱼类细胞核移植研究，我有幸参与的一项工作。然后我讲讲针对广东不耐寒的鲮鱼开展的总DNA转移的工作，当水温低到一定程度，这种鱼就不能越冬了，广东每几年一次的寒潮，它们就会被冻死。最后我谈谈为什么水生所会有鱼类基因工程研究的开端，以及关于转基因鱼品种冠鲤的培育。

首先是关于细胞核移植。大家可能听说过童第周先生，他是有名的胚胎发育生物学家，上个世纪60年代在我国开创了鱼类的细胞核移植研究工作。细胞核移植这个词大家不一定熟悉，但另外一种说法大家肯定熟悉，那就是“克隆”。童先生的一项主要贡献就是，研究细胞核与细胞质在发育过程中的相互作用，开创鱼类核质杂交育种的新尝试。将不同鱼的细胞核和细胞质放在一起，他称为细胞核与细胞质杂交，简称核质杂交。我们看看这就是鱼卵，受精以后开始分裂，细胞1变2，2变4的分裂下去。请看细胞越来越多，一条小鱼的雏形就出现了，眼泡形成了，肌节一个个长出来。这个过程很有趣，可以用肉眼在低倍的显微镜下看到鱼的受精卵发育的全部过程。这个生动的视频，告诉我们生物体是如何从受精卵慢慢发育而成的。哺乳动物，比如小鼠、兔子、猪，包括我们人在内，受精卵发育过程大致都是这样，只是有的时间长有的时间短。不同的是哺乳动物发育过程在子宫里完成的，无法直接看到，所以鱼是很好的试验材料。

具体讲童先生设计的研究是怎么做的呢？举个例子跟大家说明，比如说这是一对草鱼，雌鱼和雄鱼。草鱼卵子受精以后发育到多细胞的囊胚期时，把胚盘切下来并让囊胚细胞彼此分开，然后用比头发还细的玻璃微吸管吸一个细胞，制备“细胞核供体”备用。另外，同时准备了雌性的武昌鱼，也称鳊，让它产卵而不受精。通过显微手术把武昌鱼卵的细胞核去除，制备不带细胞核武昌鱼“卵受体”，立即将准备好的草鱼囊胚细胞核显微注射进去，使之形成带有草鱼细胞核的武昌鱼卵。很显然，这是一个草鱼细胞核与武昌鱼细胞质的“杂交卵”。鱼类胚胎发育很快，这个精密的显微操作过程必须在10多分钟的时间内完成，一般成功率仅在5%以内，只有极少核移植卵最后可以发育为成鱼，即童先生称谓的“核质杂交育鱼”。这就是上世纪60至70年代进行的在细胞层面改良鱼类性状的研究。童先生对这一结果非常兴奋，试图用这样的技术培育鱼类新品种。不幸的是童先生在1979年就去世了。

这是一项有开创性意义的研究工作。这里有一本美国出版的科学编年史，记录着世界最早出现的科学技术和发明。在这本书的第586页，记录了童先生这项研究，细胞质因子与细胞核相互作用的生物技术。但是我们国内并不太关注这项研究工作的重大意义。这个图大家会很熟悉，这是1996年英国科学家培养的克隆羊多利，多利羊是取了一支羊耳朵的细胞核，移植到另一只母羊的去掉了细胞核的卵里去，从而发育而成的。消息一公布便引起了世界的轰动。实际上童先生早在20多年前就已经完成了的工作，原理和科学结论都是一样的，只不过童先生是用鱼作为研究对象，研究细胞核和细胞质的相互作用。

如果再扩展开来看，上世纪60年代到70年代，世界上有两位著名的科学家做克隆研究，一位是英国的John Gurdon博士，他用一种蛙做的试验，用蛙的上皮细胞核进行核移植，把一个细胞核，移植到同种蛙的去掉细胞核的卵里去，完成生物个体的克隆。另外一位就是童先生，他用不同种的鱼做研究，鲤鱼、草鱼等，从生物分类上讲差异是非常大的，前面是同种生物的克隆，后面是异种生物的克隆，难度要大多了。John Gurdon博士于2012年获得了诺贝尔奖；可惜童先生不在世了，他在极为困难的条件下，领导完成了这项最接近诺贝尔奖水平的研究成果。

有个问题，通过细胞核和细胞质相互作用，即克隆形成的个体，这一个体多大程度上影响生物的性状？我们做了一些观察，包括通过X光检查知道脊椎骨的数量会受到受体鱼细胞质的影响，但总体来讲，通过细胞质对细胞核的影响来改变生物性状，这种改变还是比较有限的。

当时我就意识到，能不能不做细胞核的移植，而做其他的事情，例如把一种生物的遗传物质载体DNA提取出来，注射到另外一种生物的受精卵里面，这样的话会发生什么情况。刚才提到广东鲮鱼不耐寒，能不能通过另外一种耐寒鱼DNA的移植来提高耐寒性？我们找到了生活在内蒙古的瓦氏雅罗鱼，它能够在寒冷的内蒙过冬。我们把瓦氏雅罗鱼的DNA提取出来，注射到鲮鱼的受精卵里去，做了好几千例，最后获得了两百多尾鱼苗。半年之后，我们发现有部分鱼的耐寒性能居然有提高。运回武汉来的时候，对照的广东鲮鱼在11月份都死掉了，而少部分实验组的鱼能存活一段时间。我们当时得到了启示，极很有可能转移的抗寒鱼的DNA在不耐寒的鳞鱼受精卵发育中起了作用。

到上个世纪70年代末到80年代，关于基因的认识和基因的操作技术在发达的西方国家逐渐发展起来了。比如说细胞内的细胞核有染色体，我想这个概念大家都是熟悉的。实际上染色体就像是一条绳子，这条绳子就是DNA链，上面包裹着蛋白质，将DNA卷曲和压缩得很紧密。如果把这根绳子拉直，人的一个细胞的DNA大概长2米左右。人有40-60亿个细胞，40-60亿个2米是多长呢，大家可以算算，这个长度可以从地球到太阳来回几十次。你可以想象生物体复杂和精密达到何等程度！

这个拉长为2米的DNA，有多少基因呢，里面的基因大概两三万个。这么多基因，但是基因所占的位置，只是DNA总长度很小的一部分。这是一个基因的结构示意图，前面有发挥马达功能的启动部分，中间是有间隔的编码序列，后面有发挥刹车功能的转录终止序列。后来的技术发展到，可以把某个基因拿出来进行克隆扩增，获得能够在体外进行操作的一个基因的量。在克隆基因的基础上，发展了基因重组技术，对两个不同基因片段进行拼接。再有就是基因转移，把加工重组的基因转移到微生物、受精卵等受体里面去，以期让受体获得某种新的性状。现在，还有基因编辑技术，简单理解就是类似于文字编辑，比如说“我们都喜欢武汉”，把都改为不，就编辑成了完全不同的意思。基因编辑也是一样，把基因编码序列中的一两个碱基进行修改，功能就完全不一样了。这几个方面统称就是基因工程。我今天所讲的基因工程只包括基因克隆、基因重组和基因转移。

有了这些手段，我们可以把某个特定基因或基因原件拿出来扩增，进行重组，然后注射到受精卵里面去，观察对受体鱼发育和性状的影响。1983年至1985年间，我们在中国科学院水生生物研究所做研究的场景，有的在拉玻璃微针，有的在取卵，有的在进行显微注射，这都是是三十多年前的事情。我们把与生长有关的基因注射到鱼卵里面去，比如说鲫鱼、泥鳅、鲤鱼等的受精卵。结果显示，负责生长的基因被转移后到受体鱼后，的确可以促进鱼体的生长。我们进一步详细研究和刻画了基因在鱼体细胞中的扩增过程，如何整合到受体基因组，产生什么样的表现性状等问题，从而建立了第一个完整的“转基因鱼理论模型”，这一模型直到今天对转基因鱼研究还有指导意义。我们研制的首例转基因鱼，于1985年在国际学术期刊上正式发表，受到国际学术界的关注。后来纽约时报在其科技版发表了长篇评述文章，同时配发了我们的这两组照片，介绍我们的工作，即中国什么人在什么地方做了什么研究，并明确指出这个工作比美国相同研究早了3年。

考虑到用来自于鱼自身的基因元件用于基因转移，我们在上世纪80年代末期克隆了草鱼的有关生长的基因和鲤鱼的肌动蛋白基因启动子序列，将它们进行重组，显微注射到鲤鱼受精卵里去，由此得到快速生长的基因改良的鲤鱼，经过6代选育，我们培育了“冠鲤”品系，它的生产性状跟对照相比大不一样，不仅仅长得快，生长周期缩短，而且食物转换效率高。一般鲤鱼在长江中下游需要两年的养殖周期，冠鲤养殖一年就可以了，养殖效率成倍增加，对生产者来说是非常重要的事情。负责养殖实验的工人师傅就说，“如果政府准许养殖这条鱼，恐怕没有人养别的鲤鱼了！”这是因为效益成倍的增加，这一结果是常规育种技术无法实现的。中国科学院在2000年组织了成果鉴定会，得到与会专家的充分肯定。

特别要强调的是，与此同时，我们做了严格的养殖生态安全性和食品安全性的试验，有关的问题下午将有专门的详细报告。

在我们开展这项工作几年以后，美国和加拿大用大西洋鲑鱼（三文鱼）开展了类似的工作，2015年，美国政府监管部门证实批准转基因大西洋鲑与非转基因大西洋鲑一样安全可以食用，有关研发机构用了20年的时间向政府安全主管部门申请，最后得到了批准。这张图片里，这是我们的冠鲤，这是他们培育的大西洋鲑，两种鱼在快速生长这个特点上的确非常相似，冠鲤8个月可以长到1-2公斤，转基因大西洋鲑鱼18个月可以长到1-2公斤。

小结一下，我讲了这么多，给在座的媒体朋友们说明我们在武汉开创了鱼类基因工程育种研究。但是，目前社会上关于转基因的“危害性”似乎家喻户晓，为什么会有这样？“转基因”是不是帝国主义阴谋？实际上鱼的转基因研究是从中国，从武汉开始的，“帝国主义”三年以后才开始。与我们通常所知道的“杂交育种”做一个比较，就会发现，我们进行的转基因鱼研究的实质，是精准的把一种鱼的一个特定基因与另外一种鱼的全套基因组进行杂交。大家习以为常的传统杂交，如驴和马杂交产生骡子，那是驴的全套基因组和马的全套基因组的杂交。而我们只是拿了一个草鱼的基因与一套鲤鱼的基因组（大概3万左右）杂交，说简单一点就是一个基因和一个物种杂交，是一种精准的分子杂交。从科学原理上来说，我们根本勿需担心这种转基因产品。

总之，我的发言时希望向大家说明几个问题。（1）大约30多年前在武汉中科院水生所开创的转基因鱼研究，是全世界包括农作物转基因在内的首例基因工程育种尝试。（2）转基因育种技术的出现，是现代生命科学发展、对遗传本原认识深入、相关基因操作技术日趋成熟的必然结果。（3）在两种可食鱼类之间（或两种作物之间），转移一个目的基因所产生的遗传扰动，只是这两个可食鱼类（或两种作物）杂交遗传扰动的几万分之一，甚至更小。（4）基因工程育种技术的效率是传统育种技术无可比拟的，如果政府准许养殖这条鱼，恐怕没有人养别的鲤鱼了，因为效益成倍的增加。（5）转基因育种受到政府有关部们的严格监管，因此国家正式批准的转基因产品经历了层层审核才会上市，它和普通产品一样的安全，刚才举了美国三文鱼的例子。（6）科学普及与高科技研发同等重要，社会认可和市场需求是高新技术发展的重要前提。

正是因为这样，主持人开始也说了，负责任的科学家和团体，对这个问题反复发声，美国科学院、英国皇家学会，德国马普学会，中国科学院等这样最有权威的科学团体集体发声，支持基因育种的研究。而且大家也知道，一百多位诺贝尔奖获得者同时签名支持这件事情。据我所知，世界上没有第二件事情会引起这么多诺贝尔奖获得者集体的重视、关心和支持。

我们的这项研究持续了30多年时间，在国内外学术期刊发表近300篇相关研究论文，获得了多项国际和国内授权专利。这里是我们的合作者，前前后后一共有五六十位同仁和学生参加了这项研究工作。这里是我们的实验室，谢谢大家。

互动环节：

记者：朱老师你好，我是知识分子主笔，我联想到前几年有个报道，讲的是亚洲鲤鱼，我不知道准确的应该叫什么，种群入侵泛滥什么的。我的意思是冠鲤是不是新的物种，有没有从实验室跑出去造成生态的灾难，谢谢。

朱作言：任何新的品种，对它的生态安全性应该要有严格的监管。回答这个问题之前我讲一个故事，到过云南的人会知道，那里高原湖泊有丰富的特种鱼类，上个世纪八九十年代为了提高产量，引种银鱼等外来鱼类。由于缺乏科学论证，引种的银鱼大量繁殖，吃掉了大量本土鱼所产的卵，造成整个高原湖泊的生态灾难，很多原有土著鱼锐减甚至濒临灭绝的边缘。我们培育的冠鲤人在实验池塘养着，下午胡老师会跟大家介绍严格的冠鲤生态评估，以及它在整个生态系统中所占的生态位。总起来讲，它的繁殖力、生存力、逃避敌害的能力都较弱，因而难以形成优势种群。这个问题提得很好，任何基因产品都应该接受严格的生态和安全的检验。

记者：朱老师好，就刚才的问题我想进一步咨询，关于基因漂移的问题，如果不影响到生态问题的话，会不会同时影响到转基因生物跟其他普通生物之间再进一步的杂交，如果再进一步杂交，相当于是新的品种，还是什么样的物种？还有另外的问题，基因工程过程中，在实验室操作的基因脱靶问题怎么解决。

朱作言：这是两个问题，第一个问题还是生态问题，生态问题包括可以跟周围的种群进行杂交可能产生的影响，这是安全评估的内容之一，下午胡老师将详细介绍有关情况。我要提到的一点是，我们和湖南师范大学合作培育的转基因三倍体“吉鲤”是完全不育的，根本不存在与普通鲤鱼杂交的可能。第二个问题是基因脱靶，这是技术层面的事情。目前谈得多的所谓脱靶，是指在基因编辑过程中，出现非靶位的“误编”事件。与基因编辑不同，转基因则是关心外源目的基因的整合位点，我们用定点整合技术加表型选择的方法，获得理想的转基因个体。在我们的研究中，以快速生长为重要目标性状，结合传统选育技术，多代选育，不具有快速生长性状的个体会被淘汰，留下来的都是稳定整合有促生长基因且快速生长的鱼。不知道有没有解释清楚你的问题。

提问：老师好，我是环球时报的编辑。转基因有效性和安全性的重要问题，外国很多科学机构和科学家联名支持这个事情，但是从我们的工作经验看，很多读者政治倾向有关，我们发现转基因问题上比较坚持和怀疑态度的群体，大部分认为这是帝国主义国家的阴谋，有时候我们感觉在国际科学机构对这个事情的认可，反而加剧了帝国主义阴谋的想法，不知道您这里有没有其他好的论证方向，让我们在报道上有效适应这类群体的偏见。

朱作言：其实，刚才我也提到过，我们的转基因鱼研究比他们提到的“帝国主义”还要早三年。我觉得，媒体在这些错误的观点或概念的传播过程中，要负一定的责任。比如说，有一个被广泛传播的报道，说是法国科学家发现小鼠吃了转基因玉米后会致癌。但是，后来大家发现，他从实验设计到实验结果，方方面面，漏洞百出，而媒体对此少有报道。至于是否是“帝国主义阴谋“，我想澄清的一个事实就是，美国人已经吃转基因产品吃近30年了。我们的记者朋友，可能需要利用很多新的媒体渠道，比如说微信公众号，抖音等大众喜闻乐见的形式来传播正确的科学观点。

主持人：接下来我想问个问题，您刚才提到我们比美国的研究早三年，但是美国在2015年三文鱼批准上市了，您对我们转基因鱼的前景有没有预期呢？

朱作言：从技术层面讲的确早三年，但是从商业化运作，如何跟政府监管部门打交道，我们远远不如人家。那个公司的总裁在2002年，也就是商品化申请的过程中，到水生所来和我们进行交流。他说当跟美国政府FDA提供的文件，那时候是纸质文件，有一米这么厚，不停地和他们打交道。美国批准转基因动物没有先例，所以批准过程也是非常谨慎的，直到2015年才获得成功。另外我就有感慨，我们国家的科学家往往关注实验室的研究比较多，关注成果的转化比较少，如何使室验室研究成果成为社会产品，得到社会的认可，我们远远不如人家。这里要说明的一点是，在美国，并不是从事实验的科学家在那里进行成果转化的操作，而是交给专业的公司和政府打交道，这是我们国家非常缺乏的。我跟有关部门提过建议，不要让科学家从实验室到市场，这是很难做成的，因为成果转化是个专业，就像大家做媒体一样，专业人做专业事。而我们中国，非常缺乏成果转化的专家，特别是早期成果转化的专家，而美国在这一方面，他们的社会发展和分工非常成熟。

记者：我是北京科技报的记者，我想问您，您是否相信自然界优胜劣汰的规律，如果您认为我们通过改造某个物种的某个基因，将它改良，认为它会生长成更有优势的物种，为什么不放回自然，是否适合自然发展规律呢？

朱作言：什么叫好物种，这个好是对谁说好，这个概念本身就需要界定。我说冠鲤好，是因为它长得快，吃了饲料转化效率高，而且生长周期短，这是三点好，针对养殖者和消费者的好。但是，并不意味着对自然生态环境或者物种进化上的“好”，“冠鲤”放到自然界以后，自然界的水体生态系统是不是接受这三个条件，这是另外一回事情，所以需要有长期严格的生态评估。我们专门构建了100亩的人工池塘，从构建到最后实验七八年，其中实验有5年时间。从大自然的角度来讲5年是很短的，但已经说明了一些问题，一旦这个鱼放到野外，它的生存力和竞争能力是比较差的，所以从你刚才提到的“优胜劣汰”和“自然竞争”的角度而言，似乎冠鲤又是比较有弱势的。即便是这样，我们没有将它释放到野外自然水体，也不准备将它释放到自然水体，等待的是政府监管部门审批后在可控水体养殖。

提问：朱老师，水稻作物已经进展到基因编辑，而且非常精准，也在快速的进展当中。动个字母性状变化会很大，跨境种子流通的时候，根本没有办法检测出到底是基因编辑还是自然突变，这就带来了极大的挑战，除非把它登记下来，要不然根本检测不下来。在动物比如说鱼上面，如果不登记，是不是根本检测不出来，还是说根据形状大小去定义，我不知道动物和作物之间是不是有不一样，实际上这是新的挑战，未来根本没有办法检测，跟自然突变是一样的，不知道是怎么回事。

朱作言：的确是这样，从科学的角度来讲，动了一个字母，我不说动了哪里，甚至有没有动也不说，那是很难判断的。但是，从实质上来说，这种动了一个字母或几个字母的情况，也应该是与自然界筛选的自发突变基本等同的。正因为此，在美国和日本等好几个国家，他们监管部门都决定，对这种微小的基因编辑育种，与常规育种同等对待，不做特别监管。

另一方面，现在转基因育种或者基因工程育种这么强大的一个重要原因，是因为这一技术可以解决常规育种手段达不到的育种目的。比如说，驴和马的杂交产生骡子，骡子非常强壮和吃苦耐劳，但不能传代繁衍。如果有一天我们搞清楚了骡子的这种强大性状是来自驴的某个（几个）基因，那我们就用不着将驴和马杂交，而直接把这驴的有关基因克隆出来，转移到马的受精卵里去，这样不但得到了转基因“骡子”，而且可以繁衍传代。基因工程的强大就在于，能够完成常规育种技术所达不到的目的。

有关于你提到的“登记”或者说是“标记”基因工程产品，实际上从科学的层面来说，如果并没有证据表明这个产品会导致负面的效应，理论上并不应该作特别的标记或登记，除非是为了国际贸易壁垒的需要。这是因为，标记就可能意味着偏见和歧视。当然，一个农业企业如果认为转基因食品或者有机食品，是你希望进行标榜的一个特征，当然可以在基于事实的基础上进行标记。当然，在目前这个舆论和公众认知的环境下，大多数企业也只会标记“有机食品”。我们希望的是，社会发展到一定的程度，大家对于基于现代生物技术培育的基因工程产品的好处有足够的认识，到时候企业会主动标榜自己出售的是“基因工程产品”！

来源：基因农业网

(XYS20191228)

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