新冠疫苗加强接种，多多益善吗？

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新冠疫苗加强接种，多多益善吗？

作者：王晨光　　来源：科学猫头鹰

新冠疫苗接种领跑世界的以色列，不仅很早就开展第三剂的加强接种（加强针），在奥密克戎（omicron）变异开始逐渐取代德尔塔（delta）成为流行毒株之际，又开始推送第四针，近日更是把第四针计划扩展到12岁及以上所有人。在此之前，欧美多国均已开展第三针计划，并逐渐降低加强接种的年龄限制，如美国FDA于1月初批准了辉瑞疫苗在12-15岁儿童中的使用。

本周早些时候，以色列公布了第四针加强针的使用效果，研究人员发现第四针辉瑞疫苗对奥密克戎仅提供有限的保护。尽管研究发现第四针能够提高体内抗体水平，但并不足以预防被奥密克戎变异毒株的感染。

世卫组织首席科学家Swaminathan博士本周二表示，目前没有证据表明健康的儿童青少年有加强接种新冠疫苗的必要。

是否应该进一步加强接种？无论是支持加强接种的，还是认为没必要加强接种的，目前均未给出令人信服的证据。支持方主要是疫苗开发商和政府机构，而反对方主要来自世卫组织。由于各方有不同的利益诉求，不一定能够摒弃偏见、给出公正的建议。支持方的主要证据为疫苗完成接种一段时间后，体内抗体水平降低，不足以预防被再次感染（突破感染）；反对方的意见是对方证据依然不足，且世界上还有很多人还没有完成预定剂次的接种，不利于形成全球范围内的群体免疫。

到底是否应该加强接种？笔者给出自己的结论：对完全接种mRNA疫苗的健康人群，没必要加强接种。其理由如下所述。

多剂次加强针缺乏必要性

辉瑞和莫德纳等疫苗开发商仅仅靠抗体水平变化而建议加强接种，这种证据太过牵强，缺乏系统和严格的临床试验证据支持——目前只有零星的“真实世界”数据，而“真实世界”数据和临床试验存在的最大不同就在于前者缺乏后者在数据采集过程中的严谨。

其次，当前对新冠病毒感染的确诊主要依赖灵敏度非常高的PCR，高到只要有几个病毒就能检测到；并且，PCR反应并不能区分所采集样品中的病毒是活病毒还是不再有感染能力的死病毒。很多特殊场所如学校、医院等，还要求返校或入院时无差别筛查。因此，再多剂次的接种、再高的抗体水平也无法完全预防检测“阳性”的出现。

暴露（沾染）病毒不等于感染。免疫保护除了我们常遇到的细胞免疫和体液免疫之外，还有一类在保护人体免受环境病原感染时更为重要的免疫：黏膜免疫。就呼吸道而言，第一道防线便是鼻腔。除了鼻腔内的物理屏障外，鼻腔黏膜在接触感染性病原后，还能启动类似体液免疫的机制，生成中和抗体。疫苗接种和自然感染的区别也在于此，前者刺激身体产生黏膜的能力远不及后者。这点也得到以色列前期流调数据的支持，那就是感染康复后的再感染率要比疫苗接种后的突破感染率低。结合前述PCR极高的灵敏度，暴露于病毒就可能得到检测阳性的结果，但感染并不一定发生。

第四，以奥密克戎的传播指数和“逃逸”免疫能力（其实不一定是逃逸，另文再分析这个问题），当前所有上市的疫苗不管打几针都难以形成以核酸检测阳性为感染判断标准的群体免疫。

呼吸道感染性疾病的预防（不管哪种措施）重点不仅仅在预防感染上，更不是免于暴露病毒。只要参与社会生活和社交活动，便很难在这两点上做到完全预防。呼吸道感染性疾病的预防核心在不发病——就新冠而言，就是要做到即使感染也不发展为肺炎。就如普通感冒，通常止于上呼吸道，表现为鼻塞、流涕、喷嚏等症状。

2021年11月，最先发现奥密克戎 变异的南非医生描述了她观察到的患者症状。第一位引起她注意的是一位30来岁的健康男性，症状表现为疲倦、身体酸痛、轻微头疼，但没有之前新冠感染典型的喉咙痛、咳嗽或失去嗅觉。该男性新冠检测呈阳性，然后又对他的家人做了新冠检测，发现他们都感染了，只是症状非常轻微。接下来越来越多类似症状的患者就诊，检测呈阳性。

最初的观察结论在接下来奥密克戎全球范围内蔓延时得到证实。抛开奥密克戎自身毒力是否降低先不谈，从南非到欧洲，再到当前还处于高感染期的美国，越来越多临床数据表明奥密克戎主要引起上呼吸道感染症状，发展为肺炎的不多，重症和死亡比例都很低。但需要指出的是，南非、英国和美国等奥密克戎较早传播的国家，前期较大幅度的下降主要是疫苗和先前感染的效果。南非最近的数据表明，奥密克戎本身与德尔塔相比，只降低重症、死亡风险25%。尽管有研究显示奥密克戎自身的毒力也有所降低，但主要是基于非临床研究数据。而且由于传染性强，奥密克戎对没接种疫苗和没被感染的人风险仍然很大

目前看，新冠mRNA疫苗的长期效果还不错，对当前包括奥密克戎在内的所有变异都有相当高的防护效果，尤其对重症和死亡的预防作用。即使抗体水平降低、不能在病毒入侵的那一刻马上把病毒消灭（中和）而出现突破性感染，感染后免疫系统也会在很短时间内“重整旗鼓”，击退来犯之敌。那么对于完成新冠接种的人，即使抗体水平有所降低和可能发生奥密克戎突破感染，有没有必要通过加强接种赢取2-3天的先机？

当前欧美个别地方出现医疗系统压力大，主要表现是医护人手不足，而不足的原因又是这个群体的感染。这是一种恶性循环，打破这种循环回归正常，需要调整当前检测和隔离措施规定。疫情中，医护人员属于特殊群体，既要承担医护工作，个人也和患者一样，不会免于被病毒感染。加强接种即使只有2-3天的临床收益，对于医护人员来说也存在合理性。

正如《巴灵顿宣言》中所强调的，保护老年人和有基础疾病的新冠感染高危人群依然是当前的重点，也是疫苗加强接种首先考虑的重点。从实际使用数据看，第三针对预防奥密克戎感染、住院、死亡效果都不错。也许三针才能达到最佳。但是否对这些高风险人群也实施无差别加强接种呢？并非如此。对这个群体是否需要加强接种的建议如下：鉴于老年人是这个群体的主要构成，建议不分年龄地对60岁以上的人和低于这个年龄但有明确风险的人进行疫苗完成接种后的抗体水平检测。如果高于感染者的平均水平，则不必进行加强接种。如果因为第二针时间久了，抗体滴度下降，无法通过抗体水平检测判断，而记忆细胞检测又非常复杂，这时可考虑做一次加强接种（无论前面接种的是哪种疫苗或者接种了几次）。接种1周后检测抗体水平，如果足够高，则不必继续加强。

为什么有这样的建议？因为接种疫苗，重点不是接种多少次。接种疫苗首先是要有效而且相对高效，其次接种者对疫苗要有良性反应。免疫反应性好的，接种“标准剂次”后身体内便能产生足够的免疫保护。老年人和有某些类型基础疾病的患者之所以高危，正是因为他们身体的免疫反应性差，“标准剂次”未必能让这个群体产生足够的免疫保护。这个群体的人在被感染后，免疫系统不能及时有效地做出反应，导致病毒有足够的时间去复制、增殖，侵犯肺部和心血管等重要的功能性脏器。这是出现重症和死亡的主要原因。因此，对这个群体，通过监测接种后的抗体水平来判断免疫反应能力尤为重要。只要反应能力足够，加强接种则无意义。

反复接种疫苗可能导致免疫耗竭

上面主要谈了加强接种有无必要，主要基于临床收益的角度，接下来我们从另外一个角度分析加强疫苗的问题。有些人有疑问，就算加强针的好处不如一些专家说的那么多，多打一针或者隔一段时间就去打一针总是好过不打吧？其实不然。疫苗接种剂次并非越多越好。

目前这几款新冠疫苗，都表现出各自的副作用。有副作用不怕，只要不打的风险大于副作用的潜在风险，还是要打。在此原则上，现在的问题变成了加强接种的收益和风险是否和标准剂次有所不同。

加强接种和前面常规接种的收益和风险显然不同。常规接种完成后，加强接种的风险和收益就出现了变化，尽管还是一样的疫苗。在完成常规（有效）疫苗接种后，人体获得免疫保护，被感染的几率降低，即使出现突破感染，重症和死亡风险也大大降低。因此，加强接种是在有前面接种的免疫基础上的提升，临床获益不可同日而语。而疫苗副作用并没有因加强针而降低，很多人表现出前两针接种时没有的副作用。而这还不是疫苗加强针潜在副作用的全部。

了解免疫学知识的人们都知道一个词叫“免疫耗竭”（immune exhaustion），类似我们在剧烈运动或其他重体力劳动后身体感到疲惫。感染、癌症等疾病对免疫系统而言，就好比这种剧烈运动。免疫系统是人体健康的防线，但“敌人”长期不停的袭扰，“守军”也会疲惫不堪，有破防风险。

太频繁接种疫苗的风险除了疫苗自身的风险，这种对免疫系统带来的挑战（或压力）也不可忽视。人体的免疫系统并不是取之不尽、用之不竭的资源。高频次的接种对免疫系统的长期副作用可参考慢性炎症，免疫系统不断产生免疫细胞和免疫因子。部分细胞和因子会非特异地攻击人体的组织和器官，构成潜在的伤害。

以上情况是针对健康人，再回到老年人和有基础疾病的高危人群看待这一问题。前面提到“高危”危在身体对疫苗或者感染的免疫反应性不够。对健康人无碍的同等病毒载量也可能对心血管和呼吸道等基础疾病患者造成严重伤害；二是免疫功能有问题，身体不能产生应有的和正确的免疫反应，如艾滋病患者、癌症患者、自体免疫疾病患者等。这个群体也是最容易发生免疫耗竭的，因此通过检测新冠疫苗接种后的抗体水平来判断是否需要加强接种更有必要。

最后一个问题，是否身体内保护性抗体水平越高越好？亦非如此。疫苗上市早期，有很多数据对比接种疫苗和自然感染者体内的抗体水平。接种疫苗要想产生足够的保护作用，完成接种后抗体水平需要超出自然感染者的平均水平，但并非越高越好。人体在这方面是比较“经济”的，很多自然感染的人体内抗体水平很低，尤其无症状感染的那些人。抗体水平越高意味着免疫系统资源被调动得越多，和慢性炎症患者一样存在免疫耗竭风险。

因此，不加区别地一针针加强针打下去，并非只有好处没有坏处。每一次的加强接种，收益都会减少一分（相比之前的），而风险却增加一分。

两个很多人关心的问题

问一：灭活疫苗接种两剂之后是否需要打加强针？

答：从疫苗研发经验看，灭活疫苗主要诱导体液免疫，很难刺激产生细胞免疫，通常需要更多的剂次才能建立免疫保护。到底需要多少剂才能达到免疫保护的目的，需要临床试验验证。目前尚缺乏三剂或者更多剂疫苗增强免疫保护的证据，而且最近有多项研究显示灭活疫苗产生的抗体对奥密克戎没有中和效果。

问二：打了两针灭活疫苗，加强针能打mRNA疫苗吗？

如果有机会打一定要打，不需要考虑是否打过灭活疫苗。

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