抗阿尔茨海默新药甘露寡糖二酸(GV-971)若干疑问

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抗阿尔茨海默新药甘露寡糖二酸(GV-971)若干疑问

作者:清衣江

11月2日,中国国家药品监督管理局发布公告表示有条件批准了甘露特钠胶囊(GV-971)上市申请,用于治疗轻度至中度阿尔茨海默氏病,改善患者认知功能。

科技日报说:这一AD新药的研发被认为另辟蹊径、颠覆性揭示了靶向脑肠轴的抗AD发病全新机制。

德国之声中文网 报道:北京神经科医生宋若欣(音译)说出了许多同行的心声:“经过了长久的黑暗时期,阿尔茨海默病终于看到了曙光。“不过她也来自表示,与疾病的"战斗还远未结束”。

新浪科技报道说:据介绍,GV-971是从海藻中提取的海洋寡糖类分子。不同于传统靶向抗体药物,它能够多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白(Aβ),抑制Aβ纤丝形成,使已形成的纤丝解聚为无毒单体。最新研究发现,GV-971还通过调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态,进而降低脑内神经炎症,阻止阿尔茨海默症病程进展。

根据绿谷公司的介绍, 包括发表在Cell Research的 原文 ,九期一的开发过程,理论及实验大致如下:

经常吃海藻的老年人人,痴呆发病率低。根据这个现象,中科院上海药物所研究员耿美玉领导的研究小组开始寻找两者之间可能的联系。  从海藻中发现寡糖九期一。  痴呆(5XFAD转基因小鼠Tg)和正常老鼠的研究,发现痴呆老鼠肠道菌群失调,苯丙氨酸和异亮氨酸增多,进入中枢,引起促炎细胞增加,引起痴呆相关神经炎症发生。  动物实验证明:九期一可以纠正痴呆老鼠菌群失调,降低两个氨基酸,降低中枢炎性细胞,改善认知功能。  认知障碍患者血液也发现同样的苯丙氨酸和异亮氨酸增加,促炎性细胞增加。  九期一提高老年痴呆病人认知功能。临床研究实验结果如下:

大概是根据上述研究,中国药监局批准九期一有条件上市。

发表在Cell Research 的文章,更像是一篇综述。 关于九期一,我有若干疑问。

关于吃海藻者老年痴呆发病率低的论点,有没有流行病学调查支持?

从海藻筛了多少分子,才筛出这么一个药?筛选的时候,如何判断哪一个分子有抗痴呆作用?

九期一是先发现有抗痴呆作用,然后才研究、发现作用机理?如果没有理论指导,没有大规模流行病学调查支持,成功的机率有多大?

关于痴呆老鼠菌群失调,苯丙氨酸和异亮氨酸增多,导致大脑炎性细胞增多的假说,有没有其它实验室重复证实?

九期一的作用机理究竟是什么?既重组肠道菌群,又直接到大脑捕捉β淀粉样蛋白(Aβ),又抑制Aβ纤丝形成?一个寡糖能够有这么多不同的作用吗?

九期一改变菌群失调的机理是什么?

根据介绍,用抗菌素可以减少老鼠肠道菌群丰度,脑内炎性细胞也随之降低。那么,抗菌素是不是也有抗痴呆作用?有没有研究发现抗菌素可以抗痴呆?

同理,抗炎药物或者免疫抑制药物是不是也可以抗痴呆?正常人大便移植到老年痴呆患者,是不是也可以抗痴呆? 大便移植现在是艰难梭菌(Clostridium difficile)的治疗方法之一。

是不是所有痴呆老鼠,或者所有老年痴呆病人都有所说的菌群失调。如果不是,老年痴呆患者是不是首先得检查肠道菌群,检查血液中苯丙氨酸和异亮氨酸,再来决定是否服用九期一?

或者因为这个药物的作用机理是多靶向,从大肠到大脑全面开花,因此没必要检查肠道菌群?

从上面的临床研究结果表。用了安慰剂后,病人的认知能力改善,直到36周,仍然比服用安慰剂前认知能力高。安慰剂改善认知能力的机制是什么?安慰剂不是对什么疾病、症状,都有安慰剂效应。对胸痛,呼吸困难,心悸,安慰剂可能改善症状。但是认知能力,不是你被暗示,不是认为你的认知能力提高,就真的会提高。如果你昨天不能记住几分钟几十分钟前发生的事,今天虽然你认为你能记住,你还是不能记住。这个安慰剂不可思议的效果,让我怀疑这个临床研究的可靠性。

把上表与2006年批准的抗阿尔茨海默氏病药物Denepozil 研究结果比较:

N Engl J Med 2005; 352:2379-2388

Donepzil 只是延缓疾病的进程而已。到了30个月,Donepzil 与安慰剂已经没有什么区别。而九期一,提高认知能力立竿见影。 从趋势看,36 周以后,认知能力还会使劲往上窜。照这个趋势,几年过去,不但可以恢复到正常人的智商,也许还要超过正常人的智商,也许还要达到爱因斯坦的智商。 九期一真有那么神奇的功能?36周是不是太短了。 上面的Donepzil 研究,如果36周就结束,可以说效果非常好。

除了Cell Research 这篇综述,看不到关于九期一的原始研究文章。能不能把所有原始研究结果发表?

(XYS20191113)

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