谁是药神

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谁是药神

作者：棒棒医生　　来源：科学猫头鹰

这两天，《我不是药神》红透半边天，被评为中国电影现实主义回归的良心之作。作为电影，它不愧这样的评价。

片名“我不是药神”是一句大实话，程勇当然不是药神，他只是一个有良心的仿制神药的走私犯。

谁是药神？当然是制造出神药的人。其实，恰恰是电影中作为“反派”的药企背后的科学家们。

这个神药就是格列卫（影片中的“格列宁”），一个把慢性粒细胞白血病的五年生存率从30%提高到90%的神药。

青霉素是医学史上最著名的神药，它是被偶然发现的。青蒿素也可以叫神药，它是从几万种化合物和偏方中靠运气海选出来的。

但格列卫不一样，它是被精确设计出来的，是针对慢粒白血病的一个基因靶点而精确设计的精准制导武器。就像转基因一样精确。

精确设计这样的药物，前提是，必须搞清楚决定慢粒白血病发病核心机制的那个靶点。

人类认识白血病始于1845年，英国的Bennett和德国的Virchow同时在显微镜下观察到尸检标本中充满了异常白细胞的病灶，命名为“白血病（Leukemia）”。此后百多年来，对白血病的了解日益深入，日益透彻，这是一个庞大的家族，慢粒是其中的一型而已。

细胞水平的认识还远未接近慢粒本质。过了一百多年，1956年，美国宾夕法尼亚大学病理系彼得·诺维尔（Peter Nowell）发现，慢粒病人细胞中第22号染色体比正常人要短一截。这种异常染色体遂成为慢粒的标志，以宾夕法尼亚大学所在地命名为“费城染色体”。

1973年，芝加哥大学的珍妮特·罗利（Janet Rowley）教授发现，费城染色体之所以短一截是因为9号与22号染色体之间发生了部分易位。

1983年，美国国立癌症研究所（NCI）与Erasmus大学的科学家们搞清楚了这个易位的本质，是9号染色体长臂上C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区（BCR），形成了BCR-ABL融合基因。这个融合基因编码的蛋白质主要是P210，而P210具有酪氨酸激酶活性，这才是慢粒发生的核心机制。

接下来才是药物学家的精准设计。显然，直接阻断BCR-ABL融合基因的形成是最根本的方法，但这还无法做到。如果能抑制BCR-ABL融合基因的表达产物P210的酪氨酸激酶活性，也是一样的效果。所以，大约在1988年，CibaGeigy公司（现诺华集团）开始致力于蛋白激酶抑制剂的“设计”。他们把能同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶的一种化合物2-苯氨基嘧啶进行各种剪贴修饰：在该化合物分子的不同部位添挂各种基团作“武器”，以增加其在细胞内的活性，增强其对酪氨酸激酶的抑制能力，增加其溶解度以利于口服，等等。

这个被在分子水平设计出来的药物就是伊马替尼（imatinib），它在动物实验中显示了卓越的疗效。然后，1998年6月，伊马替尼开始做1期临床试验，54名患者中，53名达到血液学完全缓解。1999年启动2期临床试验扩大样本得到比1期更优越的疗效。紧接着进行的3期临床试验中，1106例病人平分为两组，结果血液学完全缓解率伊马替尼组95.3%，而标准治疗组仅为55.5%，完胜。历经十年的研发，耗资几十亿刀，精准设计的第一个分子靶向药物格列卫（商品名）问世，它从根本上改变了慢粒的预后，真可谓“神药”也。

谁是药神呢？应该说是一批人。从近处说，是格列卫的研发人员；往远处说，是发现费城染色体以及其本质的BCR-ABL融合基因的细胞遗传和分子生物学家们；再往远处说，是魏尔啸为代表的细胞病理学家们。他们是众神。应该感谢他们，程勇才有走私神药而感动国人的机会。

(XYS20180729)

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