三氧化二砷治白血病发明人之争1

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获得世界声誉的原创性中国药物不多,有两个是代表,青蒿素三氧化二砷。一个是治疟疾的神药,一个是治急性早幼粒细胞白血病(以下简称APL)的特效药,二者都普惠全人类,堪称中国医学送给世界的最好礼物。

青蒿素的主要发现者屠呦呦获得了生物医学最高国际奖项,马斯克奖和诺奖;也获得了国内最高奖,国家最高科学技术奖和共和国勋章。是中国医学界所获得过的荣誉的顶峰。

而三氧化二砷的获奖相对而言就档次低很多。没有获得过国际大奖(小奖不算);国家级只获得国自然二等奖,以及一些协会和论坛的奖项,如第一届以岭整合医学奖、2019年度吴阶平医学奖、2020未来科学大奖生命科学奖等。

目前,三氧化二砷所有奖项的获得者都是张亭栋。

百度介绍,张亭栋是“三氧化二砷治疗白血病的发明人”;以岭整合医学奖表彰他“在世界上首先发现并应用三氧化二砷,成功治疗急性早幼粒细胞型白血病。

但是,三氧化二砷治疗白血病(准确说是APL)的发明人是不是张亭栋一人呢?或者是不是他的贡献最大呢?这是中国现代医学史上最扑朔迷离的一个“悬案”,迄今尚无定论。

饶毅曾经评价说,三氧化二砷治白血病是诺奖级的成果。但它不仅没有获得国际大奖,甚至也没有获得国家最高科技奖,其主要原因可能与其旷日持久的发明人之争有关。在多次申报国家科技奖的过程中,都因为发明人之争被举报而未果,相关研究者为此甚至不惜对簿公堂到最高法。

我作为血液病医生,更作为中医和医学史爱好者,对三氧化二砷历史的关注由来已久,阅读过大量的原始文献,也得到过来自当事人亲属提供的大量未公开信息,早就想谈谈自己的看法,却一直未敢动笔,因为这段历史极其复杂,生怕观点有失公允,更怕惹一身麻烦。

但还是决定写一写,学术之争嘛,公论自在人心,又何惧焉?

** 一、是谁最早用三氧化二砷治疗白血病的?**

这个答案是非常明确的,不是中国医生

早在19世纪60年代,Lissauer即用Fowler氏液(1%的亚砷酸钾口服液)治疗慢性粒细胞白血病(CML),对CML的发热和脾大有效果,部分病人有短暂缓解。砷剂加上后来的放疗成为CML的标准疗法,直到1953年马利兰问世,才因疗效不及和毒性太大而被停用。

但是,直到20世纪50年代末,中国医生还在用这个药物。比如,哈医大内科教研组关继仁曾在1958年发表文章,总结了49例白血病的临床观察,其中慢性白血病24例(慢粒22例,慢淋2例),用Fowler氏液治疗的有10例,结论是,除了部分白细胞减少外,一般无法恢复正常,临床症状无进步。可以说,基本否定了砷剂治疗白血病的疗效,与国外的一致。因此,据知情人披露,关继仁对70年代后哈医大中医科同仁们开始用砷剂治疗白血病是很不以为然的。

所以,三氧化二砷治疗白血病始于谁没有什么好争的,因为这是一个阶段性失败的尝试,从国外到国内,都是失败。失败的原因在于当时没有把白血病进行精细的分型。一颗好导弹,瞄错了靶子。

二、是谁最早用三氧化二砷治疗早幼粒细胞白血病的?

或者说,是谁最早发现三氧化二砷只对白血病的一个亚型APL(约占全部急性髓性白血病的7%-27%)有效的?

饶毅教授在梳理了大量原始文献后认为,最早和功劳最大的是张亭栋,依据主要是以张亭栋为主要作者发表于1973年和1979年的两篇文章。

饶毅认为,这两篇文章主要回答了三个灵魂问题:“1)他们是否证明治疗作用来源于癌灵一号,而不是其他中药或化疗西药?2) 他们是否意识到癌灵1号的作用来源于ATO而不是溶液中的汞?3)他们是否知道ATO对APL的作用?”三个问题的答案尤其都在1979年的文章中看到。

我觉得,饶毅真的抓住了关键。第一个问题把“癌灵一号”与其他药物分开,第二个问题把三氧化二砷提纯,第三个问题把APL剥离出来。如果张亭栋的文章真的证明了这三点,毫无疑问,他就是三氧化二砷治疗APL的最早和最大的功臣。

这两篇文章,知网上都有。

我认真看了原始文章,后来又得到哈医大知情人提供的更原始的病历资料,认为,饶毅的结论基本不成立。

1973年的文章总结的是6例慢粒白,其中5例同时用了其他中西药,2例甚至用了当时最标准的马利兰化疗。而结果不过是症状和外周血象的不同程度缓解,压根就没有观察更有价值的骨髓象。这个临床观察一没有排除其他药物(比如马利兰)的作用,二没有用更高的疗效判断标准,它的价值最多相当于百年前的Fowler氏液,谈不上是什么开创性研究。

1979年的文章中确实第一次提出了两个关键结论:有效成分是三氧化二砷、对早幼粒白血病更为适宜。

但这篇文章有多处涉嫌学术造假。

比如,文章说1973年-1978年五年间共治疗了55例急性粒细胞白血病,包括1973-1974年的23例。如图。

但是,作者似乎忘记了,其中1973年-1974年的23例他们在1974年就已经发表过总结文章了。这篇文章中说的是22例,且资料完整的才17例,而其中急性粒细胞白血病仅有5例。5例中有2例死亡,病死率高达40%。

23例中有18例是水分,那49例中有多少?

5例中40%死亡,与49例总缓解率70%,哪个更可信?

如果真有这样的数据水分,那么,文章的结论之一,“本疗法(癌灵一号+中医辨证)对急性粒细胞白血病有一定疗效”,就要打一个大大的问号了。

更引人注目的是,这篇文章指向了早幼粒细胞白血病,12例完全缓解(CR)中存活最长(5年)的董姓病人,不用化疗,单用癌灵一号,就取得了最好的疗效。这是饶毅力挺张亭栋的主要证据。

但是,这个病例真的没有用其他化疗药物吗?

作者同样用自己的文章否定了自己。

作者1979年还发表了一篇《急性粒细胞性白血病长期存活2例报告》(其中一例就是那位董姓病人),在正文里大篇幅介绍的是中医辨证论治的用药加上癌灵一号,西药只一笔带过提到抗菌药、止血药和激素,然后在治疗结束后用了甲氨蝶呤鞘内注射预防脑膜白血病。如果仅看这部分,无疑会认为这两例长期存活主要是中医辨证论治的结果,不要说与化疗没有关系,与癌灵一号都难说得很。

但作者在最后的讨论中忍不住露出了马脚(如图)。原来两例长期存活者一例用了6-MP,一例用了长春新碱,两例都用了氨甲喋呤。难道这三个药在张亭栋看来都不是西药化疗吗?还是认为它们的作用可以忽略不计呢?

哈医大知情人士更提供了患者董某某的原始病历照片,证明确实同时使用了西药化疗,如6-MP(6-硫基嘌呤)。(注:图中“713”就是“癌灵一号”)

作者显然是刻意隐瞒了同时使用西药化疗的事实,目的可能是为了凸显癌灵一号加中药辨证论治的效果。

基本数据的造假,以及重要治疗(化疗)的隐瞒,使得这篇文章的证据力度和科学价值大大降低。它能在今天被推到科学评议的台前,纯属意外吧。

这篇文章确实还明确指出了有效成分是三氧化二砷。但令人费解的是,接下来的十几年中,张亭栋发表的文章无一例外的还是用癌灵一号(三氧化二砷+氯化亚汞),而不是改为三氧化二砷单体。提纯三氧化二砷又不是什么高难度的技术,难道,他文章中只是就这么随便一说,他实际并不知道这句话的科学意义所在,也没有为之作进一步的实验研究,更没有真的去尝试提纯单体以提高疗效。

那么,究竟是谁观察到并证明三氧化二砷只对早幼粒细胞白血病有效,又是谁从民间偏方出发一步步提纯出三氧化二砷单体的呢?

且听下回分解(如果运气好的话)。

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