中国首个新冠灭活疫苗：受试者最多打3针，量产后年产能1亿剂以上

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据悉，根据国家相关法律法规规定，已为应急使用做好充分准备。中国生物具备大规模灭活疫苗生产能力，申报新冠疫苗临床试验批次产量超过5万剂，量产后年产能1亿剂以上。

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4月14日，国务院联防联控机制新闻发布会上，科技部社会发展科技司司长吴远彬介绍，目前已有三个疫苗获批进入临床试验。

其中，由国药集团中国生物武汉生物制品研究所研发的新冠病毒灭活疫苗，4月12日获国家药监局批准开展临床试验。同日，该疫苗Ⅰ期临床试验在河南顺利启动。临床试验第一针已在武陟县疾病预防控制中心疫苗临床研究现场完成注射。

此外还有两个获批开展临床试验的疫苗是，陈薇院士团队研发的重组新冠病毒已于3月底完成Ⅰ期临床试验受试者的接种工作，4月9日开始招募Ⅱ期临床试验志愿者。北京科兴中维生物技术有限公司研制的灭活疫苗4月13日开展临床试验。

作为全球首个新冠病毒灭活疫苗，国药集团中国生物在河南焦作武陟县开展的临床试验备受关注。红星新闻记者在中国临床注册中心查询到，该疫苗试验I期/II期合并注册，通过随机、双盲、安慰剂平行对照的方式展开，试验对象要求为6岁及以上的健康人群，要求受试者，从2019年12月至今未去过湖北、境外及出现过疫情的村/社区，未接触新型冠状病毒感染者或疑似病例，处于非隔离期内的人员，且同村/社区内未出现新型冠状病毒感染者或疑似病例。试验的注册日期是从2020年4月11日到2021年11月10日。

受试者将分为Ⅰ/Ⅱ期，各期再分为低剂量组、中剂量组和高剂量组，各组均设置安慰剂对照组。Ⅰ期试验组每组24人，对照组8人；Ⅱ期试验组每组60人，对照组20人。试验的主要测量指标是每剂接种后的不良反应的发生率，次要指标包括抗新型冠状病毒血清抗体4倍增长率和抗体水平以及细胞免疫。

而中国生物相关负责人告诉红星新闻，根据国家相关法律法规规定，已为应急使用做好充分准备。中国生物具备大规模灭活疫苗生产能力，申报新冠疫苗临床试验批次产量超过5万剂，量产后年产能1亿剂以上。

这次疫苗试验为什么在河南而不在武汉开展？疫苗试验受试者的年龄范围如何确定？受试志愿者招募情况怎么样？Ⅰ期临床试验与Ⅱ期临床试同时开展吗，将在什么时候结束？Ⅰ期临床试验受试者需要注射几次？疫苗研发背后有哪些不为人知的故事？ 4月14日，红星新闻记者独家专访了中国生物副总裁、科研负责人张云涛。

对话实录：

关于疫苗临床试验时间：

Ⅰ/Ⅱ期临床试验分步展开，预计今年年底初步做完

红星新闻：我们看到疫苗试验注册截止时间是到2021年11月10日，从现在起也就是有19个月的时间，而且是Ⅰ/Ⅱ期合并临床试验。那么Ⅰ期试验和Ⅱ期试验是同时开展的吗？

张云涛：目前，Ⅰ/Ⅱ期临床计划采用序贯入组的方式开展。 我们在Ⅰ期试验各个年龄段剂量爬坡观察到安全性以后，其中有一个年龄段进一步开展Ⅱ期的剂量和程序的探索。在整个临床试验过程的设计上还是应用了一些设计技巧。试验的分段很清晰。在安全性没有问题，以后再进行免疫程序和免疫剂量探讨。这是一个规范性标准的创新药品临床设计方案。

红星新闻：现在预期Ⅰ/Ⅱ期临床试验什么时候做完？

张云涛：应该是在今年年底能够初步完成Ⅰ/Ⅱ期临床研究。

红星新闻：Ⅰ/Ⅱ期合并进行试验注册是一个紧急状态下的特殊方案吗？

张云涛：不是。Ⅰ/Ⅱ/ Ⅲ期可以一起做注册。只是要在不同时间节点来开展临床研究工作。我们的实际情况是先启动Ⅰ期临床试验，Ⅰ期临床试验的目标就是在一个年龄段观察疫苗的安全性没有问题。然后再在这个年龄段进行程序、剂量的Ⅱ期探索，那么其他年龄段还持续在做Ⅰ期计量爬坡和安全性的观察试验。

关于临床试验具体内容：

Ⅰ期临床试验受试者最多注射三针，Ⅱ期试验不会将受试者放在可能感染的环境

红星新闻：现在受试者的招募情况怎么样？

张云涛：我们前天（4月12日）第一阶段的入组已经完成。

红星新闻：Ⅰ期试验受试者需要打几针？

张云涛：Ⅰ期临床试验受试者最多打三针。因为我们要观察的是安全性，就Ⅰ期的安全性试验是要覆盖未来可能给药的最多针次。

红星新闻：Ⅰ期临床试验如果是对疫苗安全性的观察，那Ⅱ期临床试验的作用是什么？要对受试者进行怎样的观察？

张云涛：Ⅱ期临床其实就是按规定要求和创新要求观察疫苗未来的免疫程序。就是打两针还是打三针，间隔多长时间打，还有免疫剂量是多少的问题。免疫剂量就是疫苗中的病毒含量。我们有高中低三个剂量，需要确定未来人群接种使用哪个剂量。

红星新闻：Ⅱ期疫苗试验是否需要把注射过疫苗的受试者放在易于感染的环境中来看保护效果？

张云涛：不是。我们现在都是招募身体健康的受试者进行Ⅱ期试验。Ⅱ期试验是不会将受试者放在可能感染的环境中，而是在一个完全正常的环境中。对疫苗的免疫程序和免疫力量的探索，根本不涉及环境被新冠病毒污染的这样一个概念。完全不会涉及这些，这是一个要点。

关于临床试验受试者要求：

临床试验受试者覆盖全年龄段与新冠肺炎发病人群完全吻合

红星新闻：此前，陈薇院士团队研制的重组新型冠状病毒疫苗进行临床试验，选择的试验对象是18周岁及以上的健康成人。而我注意到，中国生物研制的疫苗的临床试验将受试者年龄设置在6岁及以上。疫苗临床试验受试者年龄的设置是出于什么考虑？

张云涛：各家疫苗生产企业、医疗研发结构的临床试验根据疾控中心的审批，在年龄上的设置都有自己的考虑和安排。我们考虑是，新冠病毒引起的新冠肺炎是一个覆盖全年龄段的疾病。未来的也要普及到全年龄段，保持疫苗的可及性。所以我们从6岁开始到60岁以上都有，做一个全年龄段的观察。这样就和新冠肺炎的发病人群完全吻合。

如何观察受试者？

临床试验受试者居家观察，但严密随访

红星新闻：我们的受试者现在需不需要像陈薇院士团队在武汉做的临床试验一样，让他们住在一起，做集中的观察？

张云涛：我们没有做这样的设计。因为各个疫苗的性质和特点不一样。我们的疫苗的在临床前安全性的评价上用了很多指标来测定，在临床前做了7种动物的免疫保护研究和安全性观察。所以我们没有让受试者在一个宾馆或者集中点来观察，而是让受试者回到家，做居家观察。当然我们会派人到受试者聚集的地方，每天主动加强随访。

疫苗试验为何在河南焦作开展？

此前河南疾控中心已做了50多种疫苗临床试验，经验丰富

红星新闻：这次疫苗临床试验安排在了河南焦作武陟县，为什么选择在这里开展试验？疫苗临床试验地点的选择要考虑哪些因素？

张云涛：这样是因为我们跟河南省疾控中心有多年的合作关系，他们是我们的战略合作伙伴之一。另外，河南省疾控中心是近几年来国内承担医疗临床试验最多的省级疾控部门，做了50多种疫苗临床试验。他们的经验非常丰富，做过各类疫苗的临床试验研究。第三就是河南省交通便利。还有这次选择的这个医疗点具有GCP资质（国家药物临床试验机构认证资质）。按照规定，一年内做过疫苗临床试验并且有GCP资质的医疗机构，不用再向国家药品监督管理局申请GCP资质。综合这些因素，我们选择了在河南焦作武陟开展这一项研究。

关于疫苗临床试验背后故事

疫苗研发经历98个昼夜 科研团队按照“战时状态”管理

红星新闻：这款灭活疫苗的研制经历了哪些过程？在临床试验前经过了哪些测试？

张文涛：在4月12日拿到疫苗临床试验批件之前，我们进行了98天的昼夜奋战。经过了几个阶段的工作。

第一阶段就是疫苗毒株的选育和三级种子库的建立。在这个阶段我们比较了很多不同来源的毒株，对它们的免疫原性做了研究，也做了深度基因测序，对各项指标都进行了鉴定。

第二阶段，我们由病毒三级库得到病毒以后，在Vero细胞上做适应性培养。从适应性培养一直到建立整个培养工艺、接种参数、纯化工艺、配置工艺，做了系统性研究。

第三阶段，在整个研制过程中，因为这一个是创新性的疫苗，全球都没有质量标准和参考依据。所以我们制定了我们疫苗的很多指控的标准，比如抗体检测方法、抗原检测方法、残留DNA检测、残留细胞蛋白检测方法等等一系列检测方法。还有建立了针对药典上没有的一些特异的冠状病毒疫苗研发的解决方法和质量标准。

第四步，在完成这些制剂配方和标准建立之后，我们开展了动物的安全性评价和攻毒保护试验。安全性评价我们在非人灵长类、鼠类分别做了过敏、急毒、长毒的观测，同时也在非人灵长类和鼠类体内做了主动攻毒保护和被动攻毒保护等一系列试验。这些试验第一证明疫苗是安全的，第二证明疫苗是有效的。有效性就是通过动物的攻毒保护试验，证明疫苗能够使动物体内的病毒载量下降，不发病。

第五个阶段，我们申报了临床研究。获得批件以后，未来大概两三年的时间都要开展疫苗的临床研究，这是作为第五阶段的工作未来要做。

红星新闻：在临床前研究一共用了98天的时间。能够在较短的时间内研制出疫苗，是否与我们过去一些技术上的积淀有关？

张云涛：第一，我们是中国最大的疫苗生产企业，我们生产了中国80%的儿童一生下来要打的免疫规划(EPI)疫苗,还有生产了很多二类疫苗品种，我们有一百年的疫苗研制的历史，积累了疫苗研发生产的经验。

这次我们审批的是灭活疫苗技术路线。我们在近几年有全球首发的EV71疫苗上市，也有小儿麻痹的Ipv疫苗上市。过去我们还有灭活的森脑疫苗、灭活的出血热疫苗、灭活的狂犬疫苗、灭活的乙脑疫苗。这是在一个平台辐射的技术，积累了丰富的灭活疫苗研发的经验。

第二我们在这个平台之上，我们的很多原辅料，包括细胞株，都是用以上市品种的一些原辅料。这样会大幅度会缩短整个研究工期。

第三个方面，我们在一级种子库建立同时把还把很多“串联”的工作，全部变成了“并联”的工作。这样来做整个工作就大幅度提速。另外在新冠疫情期间，我们也以“战时状态”来管理科研团队，要求整个研发团队昼夜奋战。

第四个方面，就是国家药监局启动了一系列特殊审批机制。比如说，我们研发要同步滚动提交资料，就建立了实时提交，严格同步审批的机制。资料在研发当中，不断审批。同时还召开了很多专场技术会议，比如临床的、药学的、毒理的专场沟通会。把疫苗获得批件时很多药监部门关注的问题，解决在了整个研发的过程之中。这样的话时间就大幅度缩短。

关于基因工程疫苗研制进度

基因工程疫苗研制按预计进度开展，已进行动物试验

红星新闻：我了解到中国生物还有一条基因工程疫苗的技术路线，现在进展如何？

（据“国资小新”公众号消息，1月19日中国生物成立了由科技部“863”计划疫苗项目首席科学家杨晓明挂帅的科研攻关领导小组，安排了10亿元研发资金，布局三个研究所，集中力量，在两条技术路线上开发新冠病毒疫苗。一条技术路线是灭活疫苗，由武汉生物制品研究所与中国科学院武汉病毒研究所在武汉协同攻关、密切合作开展研发，国药集团中国生物北京生物制品研究所与中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所以及中国食品药品检定研究院共同奋战、高效协作，在北京研发；一条技术路线是基因工程疫苗，由中国生物技术研究院牵头推进。）

张云涛：基因工程疫苗也在按照预期进展。目前已经开展动物评价工作。

红星新闻：也会很快就开展临床试验吗？

张云涛：这要看疫情的情况，还有国家审评审批政策是否会发生变化。因为未来如果新冠疫苗进入临床的多的时候，或许很多审批政策就会做调整。

红星新闻：我们现在使用的这些做疫苗的技术和非典时期有没有什么不同？疫苗研制的条件有哪些不同？

张云涛：总体的工艺路线是相同的，都是灭活疫苗，但是经过近年来的发展，很多技术有了进步。比如说当年没有生物测序，当年我们一些指控标准还不够跟国际接轨。期间，由于我们国家研制EV71手足口病疫苗上市，还有我们国家建立了国际上第一个手足口病疫苗标准品。我们对这方面认知在大幅度提升。近十几年来有很多新的技术手段，比如结构分析的手段等应用到现在的新冠病毒疫苗研发里面。应该讲灭活疫苗是个传统到现代，经典而时尚的一个技术。

我们把十几年来生物技术高速发展的一些成果运用进了现在的疫苗制作中。现在国家的审批理念也不断与国际接轨。很多检测手段也不断更新，都在疫苗里做了体现。

红星新闻记者 赵倩 吴阳 北京报道

编辑 刘宇鹏

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