也谈毒性与剂量

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也谈毒性与剂量

作者：大路朝天

今天方舟子撰文《谈毒性不谈剂量是耍流氓吗？》，谈了他对于毒性和剂量的看法，认为多数情况下，谈毒性无需谈剂量，因为有时候相关数据并不清楚，而某些慢性蓄积性中毒更不应谈剂量。

我想对此做一些补充。

俗话说“是药三分毒”，这句大白话其实主要是指药效跟剂量的关系的。所谓“谈毒性不谈剂量是耍流氓”的说法我不清楚出处，但在毒理学里面确实是有”剂量决定毒性“的说法的。这一说法一般归于16世纪瑞士医生帕拉塞尔斯（Paracelsus）说过的一句话“所有的物质都是毒药，没有物质不是毒药，是正确的剂量将毒药与治疗药区分开来（All substances are poisons; there is none that is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.）”。在毒理学领域，这句话人尽皆知。古代“神农尝百草，一日而遇七十毒”，这当然都是传说，不能当真。但现代药学研究确实是对剂量进行精确的确定的。一个新药上市前，需要经过大量的临床前实验，其中除了确定在动物模型中的疗效之外，非常重要的一点就是需要进行系统的安全药理学研究，确定其安全性（和毒性）。方舟子提到了一个半数致死量的概念来确定某种物质的毒性，还有一个药理学上的概念叫半数有效量，是指的一种药物产生50%最大反应的剂量。然后一般会有一个所谓“治疗指数”的概念来评估药物的安全性，这个指数一般是指半数致死量和半数有效量的比值，是一个倍数，这个倍数越大，说明一种药物越安全。当然临床前药物评价是一个系统工程，除了确定疗效和不良反应，还有很多其他工作，比如确定药物的药代动力学、药物相互作用等，毒性也不仅仅是测试一个半数致死量，还有大量其他指标，比如“三致（致畸致癌致突变）”，这里就不一一列举了。在获得了这所有数据之后，药厂可以收集资料，申请开始临床试验。临床试验分三期，其中第一期一般是召集少数健康志愿者进行药物剂量的确定，为后面的二期临床试验打基础。这一期中将确定最大耐受剂量，也就是说健康人最大能够耐受多大的剂量而不产生严重不良反应。这个剂量开始往往是根据前期的动物实验结果来猜测的，有一个公式可以在一定程度上通过人和动物的体表面积来进行换算。这个当然不甚准确，因此人体实验一般从小剂量开始，循序增加剂量来确定剂量效应曲线。

临床实践中，药物的疗效和不良反应与剂量是直接密切相关的。比如氨茶碱治疗哮喘、锂盐治疗躁狂症，因为有效剂量与产生明确的毒性剂量差别很小（治疗指数小），因此往往需要很小心地对患者的血药浓度进行监测，防止产生毒性。我们平时服用的药物，尤其是片剂，具有明确的医生推荐的剂量和剂量标识。这个剂量是怎么来的呢？是药厂确定的，通常是通过临床试验来决定。患者去看医生，医生往往会根据产品说明书告诉你一天服药几次、一次几片，不少药甚至有不同剂量的多种片剂供使用。药物的毒性与药物本身关系巨大，比如扑热息痛是最常用的解热镇痛药之一，其使用具有严格的剂量标准，一般片剂和胶囊中含有600毫克，每天24小时内服用的总量不能超过3克，否则有产生严重肝脏功能损害的风险。实际上，美国每年的肝移植患者中很大一部分就是过量服用扑热息痛引起的。近些年来，美国阿片类药物的滥用大流行，很多瘾君子过量服用含有扑热息痛的复方类阿片类药物比如维克丁（Vicodin）等导致服用扑热息痛过量而引起肝脏损伤。这是一个非常明确的剂量跟毒性直接相关的例子。

上面说的主要是药理学中有关药物毒性的认识。那毒理学里面不重视剂量吗？不是的，毒理学是从药理学分出来的一个学科，关注点与药理学当然不同，国内外的毒理系有的独立成系、有的与药理学系是一起的，称为”药理学与毒理学系”，其机构设置有的在医学院，有的在公共卫生学院。因此我们不应该将二者一刀切地分开来看。毒理学研究当然有其学科特点，除了关注可以引起急性中毒的毒物以外，更关注环境中有毒物质的慢性中毒情况。农民在棉花田里喷洒农药造成皮肤暴露引起急慢性中毒，婴儿奶瓶中潜在致癌物质的毒性检测，牛奶中三聚氰胺的神经和肾脏毒性等都属于毒理学的研究内容。这个与通俗读物中的诸如“断肠草”鹤顶红“含笑半步颠”七步断肠散”之类的虚构情节虽然不相关，但诸如德国纳粹戈培尔用于自杀的氰化物、杀死金正南的神经毒气等急性毒物显然是毒理学研究的范围。化学武器诸如芥子气、塔棚、沙林等毒物的毒性显然也是与剂量有明确的关系的。实际上，在二战期间，美国科学家还对芥子气进行了一系列的人体实验来检测芥子气的剂量效应关系、种族差异等，受试者多数是美国士兵，并据此发表了大批学术论文。

慢性蓄积性中毒的物质实际上是毒理学研究对象中的一类，此类毒物的毒性也是跟剂量密切相关的。日本当年的水俣病就是汞中毒，其慢性蓄积性中毒而产生的毒性显然是与沉积到体内的汞的剂量相关的。汞当然有毒，但其毒性在小剂量下短期内看不到，往往是长期慢性蓄积到一定程度对身体器官的损害到了一定程度才会显现出来。这种情况跟方舟子列举的砷中毒的例子是一样的。

所以，可以说世间万物皆有毒，连我们天天喝的水，也不能短时间内喝太多。炎热的夏天，出汗后再喝下大量清水，也是可能引起水电解质紊乱而造成严重后果的。一切皆因为“剂量”。

【方舟子按：毒性与剂量存在关系，并不等于谈毒性就必须要有剂量。美国医学科学院公布的营养素值对其UL（上限）很多是ND（未定）或No UL（无上限）。】

(XYS20170420)

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