追问阿尔兹海默病新药真相：惊天突破还是欺世盗名？

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追问阿尔兹海默病新药真相：惊天突破还是欺世盗名？

作者：孙滔

阿尔兹海默病新药“九期一”正在刷屏中。“22年坚持”“填补全球17年空白”，这些宣传语甚是夺人眼球。

媒体一致赞誉的背后，也不乏质疑的社交媒体舆论。国家药监局为何是“有条件”批准？这款研发周期长达22年的药物为何还被国家药监局要求“上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究”？以及这款“填补全球17年空白”的重磅药物，为何不优先选择去美国FDA申请批准，寻求全球上市呢？

一款糖类药物

目前全球用于阿尔兹海默病临床治疗的药物只有5款，但临床获益不突出。全球各大制药公司在近些年投入巨资研发新药却颗粒无收。

“九期一”（甘露特钠，代号GV-971）是以海洋褐藻提取物为原料制备获得的低分子酸性寡糖化合物，是耿美玉团队基于内源性糖链参与AD病程进展关键分子β淀粉样蛋白聚集和神经毒性的“独特认识”，从海藻多糖降解产物中发现的寡糖药物。

GV-971主要发明人是中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉，由中国海洋大学、中科院上海药物研究所和上海绿谷制药联合研发。没错，后者就是那个众多媒体揭批过的夸大宣传保健品疗效的绿谷制药。

据新华社报道，为期36周的3期临床研究结果表明，“九期一”可明显改善轻、中度阿尔茨海默症患者认知功能障碍。与安慰剂组相比，主要疗效指标认知功能改善显著，认知功能量表评分改善2.54分（p < 0.0001）。

耿美玉介绍，临床前作用机制表明，“九期一”通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。

22年磨一剑？

据绿谷制药官网信息，1997年，耿美玉通过药物筛选发现有效物质，2007年12月，在国内开展临床1期，到2014年与艾昆纬合作开展临床3期研究，2018年7月完成临床3期。同年10月25日，在巴塞罗那举行的第11届国际阿尔茨海默病临床试验大会上，耿美玉首次在全球披露GV-971临床3期数据。

在PubMed数据库搜索“GV-971 ”，只找到耿美玉等人在2019年《细胞研究》（Cell Research）发表的一篇论文。论文称，在AD发病过程中，肠道菌群紊乱可诱发脑内神经炎症，导致AD认知障碍，而GV-971能通过调节肠道菌群发挥其治疗AD的作用。

这也印证了媒体报道所提及的，“今年9月以前，在22年的漫长探索中，耿美玉没有发过一篇相关论文”，然而这恰恰引来业内质疑：作为一名中国顶级研究所的研究员，到其研发的新药上市，居然只有一篇研究论文发表，且是小鼠模型的实验研究发表？

相关的疑问还在于，这么一个长达22年的研究，到今天也只得到了国家药监局“有条件”的批准，还要继续“上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究”，那么这个“长期安全性和有效性的研究”还要持续多少年呢？

原北京协和医学院教授、目前专注研发抗癌新药的王晨光博士认为，药品监管机构“有条件”批准并非个案，欧洲和加拿大近年来开始实施，有条件上市许可和美国FDA的加速批准类似，大都是针对前期研究并不充分、临床试验中有突破性进展，并且是临床急需药物，比如某些癌症或罕见病，最可能获得加速或有条件批准。“但这一点确实也被一些制药机构试图从这个角度来钻空子。”

具体到GV-971而言，在做了22年研发之后，现在才拿到一个“有条件”批准，这就不能不让人产生疑惑。现在的制药行业并非是以前“酒香不怕巷子深”的传统思维，而是希望提前宣传，一般而言，2期只要见到有点疗效就会到学术会议上宣传其成果。GV-971团队到今天上市了仍然没有公开临床数据，这是很罕见的。

王晨光说，按常理讲，GV-971是世界级的成果，能引发全世界的关注甚至轰动，而这样的成果却只在国内热炒，是很奇怪的事。要知道，美国生物技术公司百健（Biogen）和日本制药公司卫材（Eisai）在几经波折后，仅仅宣称将计划在 2020 年初向 FDA 递交AD药物 aducanumab 上市申请（BLA）就能引起市场的极大关注，股价飞涨。

脑-肠轴机制疑惑

据称，GV-971可以通过重塑肠道菌群平衡，降低肠道菌群代谢产物特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的产生，降低外周与中枢炎症，减少脑内Aβ沉积和Tau过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。并且耿美玉团队还发现GV-971能直接透过血脑屏障，通过多位点、多片段、多状态地捕获Aβ，抑制Aβ纤丝的形成，并使已形成的纤丝解聚为无毒单体。

一位制药业资深人士认为，肠道菌群的重要性是最近3、4年才认识到的，把一个20年前就开发的药物与此联系，有凑热度之嫌。FDA批准原则上不需要有清楚的机制，但有机制会让审批者更有信心，所以不知道厂家是否在“制造机制”。

王晨光的看法是，对于肠道菌群的重要性，现在除了一些肠道疾病，比如肠易激综合征得到了一些证实之外，在其他的疾病都没有得到证实，还只是一种假说。所以在基于假设的基础上去研究成药机制，这是站不住脚的，它必须是一种有系统的循证医学的研究，需要一个验证的过程。

准确而言，今年9月以前，耿美玉没有发过一篇GV-971相关的国际论文。耿美玉早期在中文期刊或会议上对于GV-971的作用机制解读并非有关肠道菌群。在2007年第十届全国生化与分子药理学术会议上发表《候选海洋寡糖类药物971抗老年性痴呆的作用及其机制》称，GV-971是通过与 Aβ分子上的 位点结合，阻止 Aβ分子的β折叠，进而抑制 Aβ纤丝形成，最终改善记忆功能障碍。

在2010年中国海洋大学吴彦霖（导师为耿美玉）的博士论文《抗老年痴呆药物971靶向保护线粒体的功能作用及机制研究》中，更是将GV-971作用机制指向靶向线粒体功能保护来抗AD。

即使到2017年5月份，耿美玉在《中国药理学与毒理学杂志》上发表《 新型抗阿尔茨海默病药物甘露寡糖二酸》仍然将GV-971的作用机制解释为GV-971能够与Aβ多位点结合，而此时临床3期正在进行中，并未提及肠道菌群一说。

那么问题是，这项自2014年开展、2018年7月完成的临床3期研究是如何得出结论“九期一通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，……从而改善认知功能障碍”的？目前能找到的只有2019年9月的《细胞研究》论文，且这项研究系转基因小鼠的实验，并非以人体临床试验为主题。

临床试验主导者自相矛盾

据报道，九期一3期临床主要牵头研究者、北京协和医院神经科专家张振馨表示：“我从事老年痴呆研究50年，参与了多个药物的国际多中心研究，始终没有找到对阿尔茨海默病令人满意的治疗药物，九期一36周的临床试验结果令人振奋，终于让我们看到了希望和曙光，为全球患者和家属感到由衷的高兴。”

然而在今年9月20日《经济观察报》的报道《专访北京协和医院张振馨：阿尔茨海默病的甄别、照护和突破》中，张振馨对GV-971的评价并非完全乐观。这些看法与最近几天的媒体报道并不一致。

比如依据耿美玉的说法，GV-971主要是明显改善了轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，这就与张振馨的“3期实验适用于晚期的病人更多”“但对于早期病人而言，效果有限”“早期病人对使用的测评工具不是特别敏感，不太容易观察到具体效果，需要进一步优化方案，做进一步的研究”等说法相悖。

另外，耿美玉多次提及“GV-971能直接透过血脑屏障”，然而张振馨的说法则是“GV-971下一步的实验是通过多中心临床标注看药物是否进脑”“GV-971还未对外公布这方面的人体数据，但动物实验显示大概30%进脑，但是动物跟人是不一样的”。问题来了，GV-971到底能不能直接透过血脑屏障呢？如果不能，其又如何捕获Aβ、抑制Aβ聚集体的形成？

(XYS20191107)

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