追问阿尔兹海默病新药真相:惊天突破还是欺世盗名?

使用CN2/CN2GIA顶级线路,支持Shadowsocks/V2ray科学上网,支持支付宝付款,每月仅需 5 美元
## 加入品葱精选 Telegram Channel ##

追问阿尔兹海默病新药真相:惊天突破还是欺世盗名?

作者:孙滔

阿尔兹海默病新药“九期一”正在刷屏中。“22年坚持”“填补全球17年空白”,这些宣传语甚是夺人眼球。

媒体一致赞誉的背后,也不乏质疑的社交媒体舆论。国家药监局为何是“有条件”批准?这款研发周期长达22年的药物为何还被国家药监局要求“上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究”?以及这款“填补全球17年空白”的重磅药物,为何不优先选择去美国FDA申请批准,寻求全球上市呢?

一款糖类药物

目前全球用于阿尔兹海默病临床治疗的药物只有5款,但临床获益不突出。全球各大制药公司在近些年投入巨资研发新药却颗粒无收。

“九期一”(甘露特钠,代号GV-971)是以海洋褐藻提取物为原料制备获得的低分子酸性寡糖化合物,是耿美玉团队基于内源性糖链参与AD病程进展关键分子β淀粉样蛋白聚集和神经毒性的“独特认识”,从海藻多糖降解产物中发现的寡糖药物。

GV-971主要发明人是中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉,由中国海洋大学、中科院上海药物研究所和上海绿谷制药联合研发。没错,后者就是那个众多媒体揭批过的夸大宣传保健品疗效的绿谷制药。

据新华社报道,为期36周的3期临床研究结果表明,“九期一”可明显改善轻、中度阿尔茨海默症患者认知功能障碍。与安慰剂组相比,主要疗效指标认知功能改善显著,认知功能量表评分改善2.54分(p < 0.0001)。

耿美玉介绍,临床前作用机制表明,“九期一”通过重塑肠道菌群平衡,抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多,减少外周及中枢炎症,降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化,从而改善认知功能障碍。

22年磨一剑?

据绿谷制药官网信息,1997年,耿美玉通过药物筛选发现有效物质,2007年12月,在国内开展临床1期,到2014年与艾昆纬合作开展临床3期研究,2018年7月完成临床3期。同年10月25日,在巴塞罗那举行的第11届国际阿尔茨海默病临床试验大会上,耿美玉首次在全球披露GV-971临床3期数据。

在PubMed数据库搜索“GV-971 ”,只找到耿美玉等人在2019年《细胞研究》(Cell Research)发表的一篇论文。论文称,在AD发病过程中,肠道菌群紊乱可诱发脑内神经炎症,导致AD认知障碍,而GV-971能通过调节肠道菌群发挥其治疗AD的作用。

这也印证了媒体报道所提及的,“今年9月以前,在22年的漫长探索中,耿美玉没有发过一篇相关论文”,然而这恰恰引来业内质疑:作为一名中国顶级研究所的研究员,到其研发的新药上市,居然只有一篇研究论文发表,且是小鼠模型的实验研究发表?

相关的疑问还在于,这么一个长达22年的研究,到今天也只得到了国家药监局“有条件”的批准,还要继续“上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究”,那么这个“长期安全性和有效性的研究”还要持续多少年呢?

原北京协和医学院教授、目前专注研发抗癌新药的王晨光博士认为,药品监管机构“有条件”批准并非个案,欧洲和加拿大近年来开始实施,有条件上市许可和美国FDA的加速批准类似,大都是针对前期研究并不充分、临床试验中有突破性进展,并且是临床急需药物,比如某些癌症或罕见病,最可能获得加速或有条件批准。“但这一点确实也被一些制药机构试图从这个角度来钻空子。”

具体到GV-971而言,在做了22年研发之后,现在才拿到一个“有条件”批准,这就不能不让人产生疑惑。现在的制药行业并非是以前“酒香不怕巷子深”的传统思维,而是希望提前宣传,一般而言,2期只要见到有点疗效就会到学术会议上宣传其成果。GV-971团队到今天上市了仍然没有公开临床数据,这是很罕见的。

王晨光说,按常理讲,GV-971是世界级的成果,能引发全世界的关注甚至轰动,而这样的成果却只在国内热炒,是很奇怪的事。要知道,美国生物技术公司百健(Biogen)和日本制药公司卫材(Eisai)在几经波折后,仅仅宣称将计划在 2020 年初向 FDA 递交AD药物 aducanumab 上市申请(BLA)就能引起市场的极大关注,股价飞涨。

脑-肠轴机制疑惑

据称,GV-971可以通过重塑肠道菌群平衡,降低肠道菌群代谢产物特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的产生,降低外周与中枢炎症,减少脑内Aβ沉积和Tau过度磷酸化,从而改善认知功能障碍。并且耿美玉团队还发现GV-971能直接透过血脑屏障,通过多位点、多片段、多状态地捕获Aβ,抑制Aβ纤丝的形成,并使已形成的纤丝解聚为无毒单体。

一位制药业资深人士认为,肠道菌群的重要性是最近3、4年才认识到的,把一个20年前就开发的药物与此联系,有凑热度之嫌。FDA批准原则上不需要有清楚的机制,但有机制会让审批者更有信心,所以不知道厂家是否在“制造机制”。

王晨光的看法是,对于肠道菌群的重要性,现在除了一些肠道疾病,比如肠易激综合征得到了一些证实之外,在其他的疾病都没有得到证实,还只是一种假说。所以在基于假设的基础上去研究成药机制,这是站不住脚的,它必须是一种有系统的循证医学的研究,需要一个验证的过程。

准确而言,今年9月以前,耿美玉没有发过一篇GV-971相关的国际论文。耿美玉早期在中文期刊或会议上对于GV-971的作用机制解读并非有关肠道菌群。在2007年第十届全国生化与分子药理学术会议上发表《候选海洋寡糖类药物971抗老年性痴呆的作用及其机制》称,GV-971是通过与 Aβ分子上的 位点结合,阻止 Aβ分子的β折叠,进而抑制 Aβ纤丝形成,最终改善记忆功能障碍。

在2010年中国海洋大学吴彦霖(导师为耿美玉)的博士论文《抗老年痴呆药物971靶向保护线粒体的功能作用及机制研究》中,更是将GV-971作用机制指向靶向线粒体功能保护来抗AD。

即使到2017年5月份,耿美玉在《中国药理学与毒理学杂志》上发表《 新型抗阿尔茨海默病药物甘露寡糖二酸》仍然将GV-971的作用机制解释为GV-971能够与Aβ多位点结合,而此时临床3期正在进行中,并未提及肠道菌群一说。

那么问题是,这项自2014年开展、2018年7月完成的临床3期研究是如何得出结论“九期一通过重塑肠道菌群平衡,抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多,……从而改善认知功能障碍”的?目前能找到的只有2019年9月的《细胞研究》论文,且这项研究系转基因小鼠的实验,并非以人体临床试验为主题。

临床试验主导者自相矛盾

据报道,九期一3期临床主要牵头研究者、北京协和医院神经科专家张振馨表示:“我从事老年痴呆研究50年,参与了多个药物的国际多中心研究,始终没有找到对阿尔茨海默病令人满意的治疗药物,九期一36周的临床试验结果令人振奋,终于让我们看到了希望和曙光,为全球患者和家属感到由衷的高兴。”

然而在今年9月20日《经济观察报》的报道《专访北京协和医院张振馨:阿尔茨海默病的甄别、照护和突破》中,张振馨对GV-971的评价并非完全乐观。这些看法与最近几天的媒体报道并不一致。

比如依据耿美玉的说法,GV-971主要是明显改善了轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍,这就与张振馨的“3期实验适用于晚期的病人更多”“但对于早期病人而言,效果有限”“早期病人对使用的测评工具不是特别敏感,不太容易观察到具体效果,需要进一步优化方案,做进一步的研究”等说法相悖。

另外,耿美玉多次提及“GV-971能直接透过血脑屏障”,然而张振馨的说法则是“GV-971下一步的实验是通过多中心临床标注看药物是否进脑”“GV-971还未对外公布这方面的人体数据,但动物实验显示大概30%进脑,但是动物跟人是不一样的”。问题来了,GV-971到底能不能直接透过血脑屏障呢?如果不能,其又如何捕获Aβ、抑制Aβ聚集体的形成?

(XYS20191107)

最简单好用的 VPS,没有之一,注册立得 100 美金
comments powered by Disqus

See Also

当你听说颠覆观念的最新饮食研究结果

当你听说颠覆观念的最新饮食研究结果 ·方舟子· 两年前我写过一篇文章《喝茶是防癌还是致癌?》,因为里面谈到了普洱茶的制作工艺和储存方式导致其容易被霉菌污染而含有黄曲霉素等致癌物,引起轩然大波。云南普洱茶协会声称要代表600万普洱茶茶农起诉我 …

研究太极拳健身效果并不荒唐

研究太极拳健身效果并不荒唐 ·方舟子· 福建中医药大学官网2019年12月27日发布消息《我校获批国家重点研发计划重点专项》称:近日,我校陶静副校长主持的“太极拳对2型糖尿病及脑卒中功能康复效果的临床研究”获国家重点研发计划“中医药现代化研 …

厦门理工学院应用数学学院省基金评审的勾当

厦门理工学院应用数学学院省基金评审的勾当 主持学院的副院长引导评委投票给和他关系好的系主任,附件是评审时候的录音,当中说“建议大家投给为系部做出大量工作”,从他的意思就是担任主任工作。那就是上课和发文章都不算为系部做工作。系主任每年会减免至 …

不视而见

一篇论文于 5 月 7 日在医学研究在线数据库 medRxiv 上发布,指出导致新冠肺炎的病毒 SARS-CoV-2 在不同人群中的致死率不同,至少在英国是如此。男性患者的病死率高于女性。老年人和脱离社会的人群高于年轻人、富裕人群和有强大社 …