新冠疫苗倒计时

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三代技术、五条路线会战新冠疫苗，能否终结疫情？

2020 年 1 月起，全球开启新冠疫苗研发计时赛。转眼半年过去，根据世界卫生组织 (WHO) 的数据，截至 6 月 29 日，全球新冠疫苗研发项目超过 200 个，其中 132 个项目处在临床前阶段，17 个项目已经进入人体临床试验。其中开始布局最后三期临床试验的有 6 个品种。

最早开启新冠疫苗三期临床试验的是牛津大学。它研发的一款名为「ChAdOx1-S」的腺病毒载体疫苗，5 月 26 日起纳入 2000 名受试者，预期于 2021 年 7 月揭盲。

进入三期临床，预示着疫苗研发进入决胜阶段。疫苗研发通常经过早期研究、临床前研究、临床一期、二期和三期研究。其中，一期临床观察疫苗安全性，二期临床初步观察有效性，三期临床则是在有疾病流行的真实环境中观察疫苗预防人体感染病毒的保护效率，是评价疫苗安全性和有效性的关键环节。

中国新冠疫苗研发速度也位列第一梯队。早在年初，科技部就布局了 5 条疫苗研发技术路线，并成立疫苗研发专班，指导重点项目研发，药监部门则制定了疫苗研发滚动评审机制，允许研发工序「串联变并联」，并将应急审批时间由 60 个工作日缩短至 24 小时。

目前，科技部布局的 12 个重点项目中，已有 7 款疫苗进入临床试验，涵盖了除减毒活疫苗外的 4 种技术路线。

其中，灭活疫苗被认为最有望率先成功。6 月 23 日，在北京、武汉、阿联酋阿布扎比三地连线的视频会议上，阿联酋卫生部长向国药集团中国生物 (下称「国药中生」) 颁发了临床试验批准文件，后者参与研发的两款疫苗均有望在阿联酋开启三期临床试验。

这两款灭活疫苗由国药中生与中科院武汉病毒所、中国疾控中心病毒病所合作研发，分别由前者旗下武汉生物制品研究所 (下称「武汉所」) 和北京生物制品研究所 (下称「北京所」) 负责。据中国疾控中心病毒病所党委书记武桂珍介绍，1 月 7 日，病毒病所首次分离成功新型冠状病毒后，就迅速启动了新冠灭活疫苗研制工作。

两款灭活疫苗均已完成一/二期临床试验。其中，北京所研发的新冠灭活疫苗，在 18 岁—59 岁年龄组中，接受 0/21 天程序和 0/28 天程序接种两剂后，受试者体内中和抗体阳转率均达 100%。武汉所研发的灭活疫苗，在 18 岁—59 岁年龄组中，按照 0/14 天和 0/21 天程序接种两剂后，中和抗体阳转率达 97.6%；按照 0/28 天程序接种两剂后，中和抗体阳转率达 100%。抗体阳转，即受试者在免疫前后，抗体滴度产生了倍数增长，抗体滴度越高，对人体保护作用越强。不过，临床结果均未披露受试者体内具体抗体滴度。

此外，中国还有两款灭活疫苗处于临床阶段。6 月 14 日，北京科兴生物制品有限公司 (下称「科兴生物」) 研发的灭活疫苗一/二期临床结果也初步披露，二期临床研究 0/14 天程序免疫原性结果显示，全程免疫 14 天后，中和抗体阳转率均超过 90%。不过，科兴生物并未披露 0/28 程序接种安全性情况，也并未具体介绍各剂量组受试者接种后情况。6 月 20 日，中国医学科学院研发的新冠灭活疫苗拟进入二期临床，目前尚未有临床数据发布。

另一技术路线的疫苗则也以不同方式飞速进展。6 月 25 日，中央军委后勤保障部卫生局批准一款腺病毒载体新冠疫苗「Ad5-nCoV」作为特需药品，在军队内部使用。「Ad5-nCoV」由中国创新疫苗研发企业康希诺与军事科学院军事医学研究院 (下称「军科院」) 联合研发，二者合作研发的埃博拉腺病毒载体疫苗曾在中国获有条件批准。

尽管并非正式获批上市，但这一批准也意味着中国研发的新冠疫苗得以小规模应用。此前，国药集团也曾传出在研灭活疫苗小范围尝试对部分国企出国人员接种的消息。

康希诺研发的腺病毒疫苗于 3 月 17 日正式启动临床研究，是中国第一个进入临床试验的新冠疫苗，也在全球首个披露临床试验结果，但随后进展放缓。6 月 11 日，康希诺仅通过公告称，二期临床试验完成揭盲，但并未透露更多试验数据。而在此前一期临床试验中，在接种疫苗后 7 天，低、中、高剂量组至少出现一种不良反应的人数为 30(83%)、30(83%)、27(75%)，由于不良反应较为严重，随后的试验中取消了高剂量组。

重组蛋白亚单位疫苗被誉为疫苗界的「当家花旦」，在本次研发中也被寄予厚望。6 月 23 日，重庆智飞生物制品股份有限公司 (下称「智飞生物」) 与中国科学院微生物研究所 (下称「微生物所」) 合作研发的重组新型冠状病毒疫苗正式进入临床一期试验，首针在重庆医科大学附属第二医院接种。

2018 年，智飞生物与微生物所曾就 MERS 重组蛋白亚单位疫苗研发开展合作。基于此前经验，双方在 2020 年 1 月达成合作协议，继续开发哺乳细胞表达的新冠亚单位疫苗。

6 月 19 日，微生物所发布动物实验数据称，转基因鼠的攻毒实验证明疫苗具有明显的保护效果；恒河猴攻毒保护实验结果显示，疫苗免疫能诱导产生高水平的中和抗体，显著降低肺组织病毒载量，减轻病毒感染引起的肺部损伤。但其并未披露具体实验数据。

新一代疫苗技术也在加速研发。6 月 19 日，军科院与云南沃森生物技术股份有限公司、苏州艾博生物科技有限公司联合研发的 mRNA 疫苗获批进入临床试验，成为中国首个获批临床的核酸疫苗。核酸疫苗是第三代疫苗研发技术，在此之前，全球并未有人用核酸疫苗成功上市。

全球争分夺秒，使新冠疫苗的研发周期有望从十余年缩短至数月，各方对疫苗的期待也节节攀升。中国疾控中心主任高福 4 月就曾表示，9 月份中国或将有一种可以在紧急情况下使用的疫苗。世卫组织首席科学家苏米娅·斯瓦米纳坦 6 月 18 日指出，2020 年底前，可能会出现一到两个成功的候选疫苗。

孰优孰劣

新冠疫苗研发不同于人类以往任何一次疫苗研发。多位行业人士介绍，疫苗研发一般需 8 年—10 年，成功率约 20%。即便在疫情中，埃博拉疫苗从研发到上市也历经 5 年，寨卡病毒疫苗虽然在 2 年内研发成功，但并未经过大规模临床试验。

旨在 12 个—18 个月内研发成功新冠疫苗，中国争分夺秒。1 月 21 日，新冠病毒联防联控机制科研攻关组正式成立，快速疫苗研发作为重要工作被纳入部署，开始摸底和申报工作。2 月 1 日，疫苗研发应急攻关项目正式启动。至 2 月 21 日，国家卫健委副主任曾益新介绍，中国已经同步开展 5 条疫苗研发技术路线，包括灭活疫苗、减毒活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组亚单位蛋白疫苗和核酸疫苗，其中核酸疫苗又包括 DNA 疫苗和 mRNA 疫苗。

中国疫苗研发技术经历三代变迁，灭活和减毒疫苗为第一代，重组亚单位蛋白疫苗即第二代基因工程疫苗，核酸疫苗为第三代。苏州大学校长、病毒学和免疫学专家熊思东曾多次参加国家药监局疫苗专家讨论会。他介绍，尽管疫苗研发有多种技术，但疫苗基本成分均主要为抗原和佐剂，佐剂起增强疫苗的功效，不同疫苗有一定通用性，抗原是决定疫苗能够特异性预防某种疾病的关键。就病毒疫苗而言，获取病毒抗原需经病毒鉴定、分离、培养和处理，5 条研发技术路线的根本不同之处即在于抗原获得及呈现的方法不同。

他解释，中国目前确定的 5 条重点技术路线，主要基于三方面考虑，第一是技术有效性和成熟度，成熟度越高，研发成功可能性越高；第二是易接近性，即中国是否有技术基础，是否能达成；第三是达成速度，需考虑该技术路线研发周期长短。

疫苗研发技术手段众多，精挑细选之后，5 种技术路线能否获得最终成功？清华大学药学院院长丁胜认为，每种疫苗研究方法各有优劣，成功的标准也包含多个方面，目前尚不能判断究竟谁更有望成功。

苏州艾博生物科技有限公司创始人兼 CEO 英博则分析，上市速度最快的应该是灭活疫苗，一方面是其安全性有保证，另一方面是有国家支持。

灭活疫苗是一种成熟的疫苗研发路线，原理是通过培养、分离出具有感染性的新冠病毒后，采用物理或化学方法将其杀死，使其失去致病力而保留抗原性，后注入人体，刺激健康人体内的免疫系统，产生针对新冠病毒的抗体，从而预防疾病。

人类在灭活疫苗研发上经验丰富，狂犬疫苗、灭活脊灰疫苗、流感疫苗和肠道病毒 71 型 (EV71) 疫苗均采用此路线。哈佛大学医学院、公共卫生学院前教授，艾滋病研究、基因组学领域著名专家 William Haseltine 告诉财新记者，由于此前得到验证，灭活疫苗也是最有可能成功的新冠疫苗。

不过，灭活疫苗也有明显的安全性隐患。由于使用全病毒研制，在分离、培养和生产中，均需在高生物安全级别的环境中进行，且诱导抗体半衰期在五种技术中最短，需要多次接种。

更为重要的是，灭活疫苗还可能产生抗体依赖增强效应 (ADE)。这是指人体免疫 T 细胞的过度反应，造成免疫过度活化，损伤自身肺部等组织。这意味着疫苗不仅不能防止病毒感染，反而会导致疾病加重，是一种会导致疫苗研发失败的严重不良反应。埃博拉病毒、诺如病毒疫苗的开发上，都有因 ADE 效应而宣告失败的疫苗。2017 年 12 月，法国制药企业赛诺菲在菲律宾上市的登革热疫苗，曾由于 ADE 效应导致四名儿童死亡，随后该疫苗被暂停使用。

「一代疫苗从效价上虽然存在缺陷，起码安全性是可以保证的，从一期、二期的数据来看，起码没有发现 ADE，金标准就是没有 ADE；有的话，立即叫停。」世卫组织疫苗研发专家组成员、RNAInmmune 创始人兼 CEO 沈栋介绍。

一位不愿透露姓名的疫苗企业人士称，尽管中国全力推进新冠灭活疫苗研发，但由于存在较多安全隐患，海外尤其是发达国家对灭活疫苗技术并不认可。

沈栋解释，灭活疫苗属于一代疫苗，对抗病毒缺乏针对性，另一方面生产过程中存在环境污染的可能。如果有灭活不成功的疫苗流入自然界，也将存在潜在安全问题。「所以，欧美国家的态度是只要能够替代，就绝对不用。当然，对中国来说，各条路线都在推进，首先考虑免疫原性、安全性，再设法控制污染问题，也是可以理解的。等更好的疫苗出来了，再替代掉。」

此外，在前述已经公布前期临床结果的一款灭活疫苗数据中，出现了 1 例三级不良反应。相关研发人士表示，如果只出现 1 例，对达到安全性指标影响不大，但仍需继续调查，以期控制这一副作用。问题是，随着临床试验推进，安全性问题仍可能受到挑战。

不同于灭活疫苗利用完整新冠病毒感染人体，载体疫苗利用对人体无害的活病毒作为载体，装入新冠病毒入侵人体的关键「S 蛋白」后，刺激人体产生抗体。由于不使用完整的致病病毒，与灭活疫苗相比，载体疫苗安全隐患更少，且更为高效。

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在国药集团中国生物新冠疫苗生产基地，工作人员展示新型冠状病毒灭活疫苗样品。

熊思东介绍，载体疫苗中载体选择应遵循安全、有效、可控原则，理论上有很多选择，但腺病毒载体较为成熟。中国对于腺病毒载体更具备研究基础。腺病毒是一种大分子 (36kb) 双链无包膜 DNA 病毒。2017 年，康希诺与军科院研发的埃博拉疫苗同样为腺病毒载体。

不过，腺病毒载体疫苗需要克服「预存免疫」难题。由于多数健康人都感染过腺病毒，这意味着他们体内已有腺病毒抗体，因此疫苗可能难以进入人体，这就需要在研发中对腺病毒进行改造。

重组蛋白疫苗也被称为基因工程重组亚单位疫苗，原理是通过基因工程方法，大量生产新冠病毒关键 S 蛋白，并将蛋白注射进人体，刺激抗体产生。与传统路线相比，重组蛋白疫苗的生产不需要完整病毒，安全性更高，且易于大规模生产，成本更低。但其难点在于，不同表达系统表达的病毒蛋白作为抗原，与病毒蛋白天然构象可能存在差异，因此能否找到好的表达系统成为关键。

减毒活病毒疫苗，被认为或是效果最优的新冠疫苗。它通过用已经成功研发的减毒流感病毒疫苗作为载体，携带新冠病毒 S 蛋白，刺激人体对两种病毒产生抗体，实现「一苗防两病」。业内人士介绍，5 种路线中，减毒活疫苗诱导抗体的半衰期最长，接种者终身只需接种一针。

然而，在目前 5 条技术路线中，减毒活疫苗进展最为缓慢。据《生物医学工程学杂志》6 月刊发的一篇文章介绍，这类疫苗的缺点在于，合格疫苗候选株的筛选需要经多种细胞且多次传代，毒株残余毒力评估难度较大，后续使用可能存在疫苗衍生株传播疾病的可能，对生产中的生物安全性要求较高。传统减毒传代筛选方式费时费力，近年来在疫苗研发已经鲜有应用。

核酸疫苗是第三代疫苗研发技术。它自上世纪 90 年代开始发展，包括 RNA 疫苗和 DNA 疫苗两类，原理是将编码新冠病毒 S 蛋白的基因——RNA 和 DNA 注入人体，被人体细胞摄取后直接表达抗原蛋白，刺激人体产生体液免疫和细胞免疫。其优势在于不需合成蛋白质或病毒，流程更简单，但由于全球尚无人用核酸疫苗上市，其不良反应问题仍待经验积累；而如何有效合成和递送 RNA 和 DNA，则是技术上仍待突破的难点。

美国首个获批临床的新冠疫苗即为创新企业 Moderna 研发的 mRNA 疫苗，但也有专家态度谨慎。「一些较新的疫苗，比如 RNA 和 DNA 疫苗，可能会更快地制造和测试，但它们的平台还不够成熟。有些疫苗依赖我们过去使用过的平台比如灭活或非复制病毒载体，这些方法在过去有良好的记录，但可能需要更长的时间生产。我们不清楚对 (人体) 病毒的反应，因为这是一个显著而复杂的免疫反应，所以多种平台同时尝试是非常重要的。」杜克大学卫生政策中心主任、美国 FDA 前局长 Mark McClellan 对财新记者表示。

沈栋也认为，每个疫苗都有优点和缺点，上市的速度并不是评判一个疫苗好坏的标准。

三期临床怎么做

中国的新冠疫苗研究已进入决定命运的重要关口，冲刺阶段怎么走，将在一定程度上决定疫苗成败。

三期临床试验是决定疫苗研发能否成功的关键，需要在具有病毒感染的真实环境中测试，比较受试组与安慰剂组的病毒感染情况，并经过一个病毒流行周期的观察方可得出结论。中国已不具备进行三期临床试验的环境，这为疫苗下一步研发带来挑战。

目前中国正在探讨，通过特定手段和策略来进行疫苗下一步研究。

推进国际合作是最主要的方式，目前已经有多个疫苗宣布海外临床计划。除国药中生与阿联酋合作外，康希诺早在 5 月就取得加拿大临床试验许可。科兴生物方面对财新记者透露，有计划在巴西进行试验，但巴西并非惟一的选择。艾棣维欣战略总监刘晓雁则称，公司的合作方 Inovio 在美国开展三期临床试验获得的数据，将会用于支持在中国进行上市申报。

海外临床试验难度不小。近年来，中国创新药企在全球进行临床试验的实践越来越多，但传统疫苗企业相对缺乏跨国合作经验。丁胜分析称，海外临床试验重点在于如何管理，包括选择地区，入组受试者筛选、入组、临床给药、观察和随访，需要与本土 CRO(合同研发外包服务) 公司和临床中心合作，这考验中国企业的管理执行能力。

多边合作也为海外试验提供可能。3 月，WHO 启动「团结试验」(Solidarity Trial) 大型国际研究，旨在测试新冠治疗的潜在有效方法，阿根廷、巴西、加拿大等数十个国家确认参与。

WHO 发言人告诉财新记者，WHO 已经启动了疫苗开发团结试验。这项大型、国际性、多站点、单独随机对照的临床试验，将使每种候选疫苗在试验后的 3 个到 6 个月内同时进行评估。目前中国尚未参与团结试验。

不同国家真实世界环境差异巨大，受试者也有人种差异，海外临床试验数据能否直接为中国所用？熊思东认为，不同感染性疾病的临床表现可能不尽相同，但病原体感染环节有其共性，因此，预防性疫苗研发的原理相似。预防性疫苗研发的关键指标，是能诱导有效的中和性抗体来阻止病原体的感染与入侵。武汉博沃生物科技有限公司董事长吴克认为，海外临床试验结果至少对相关疫苗国内申报注册有借鉴作用，特定情况下国家药监机构会参照中国《疫苗管理法》相关规定作出评估。

特殊人群临床试验也提上日程。「目前国内疫情控制较好，开展三期临床试验条件不甚理想，但仍可在有潜在疫情风险地区或高危人群中开展有限目标的三期临床试验，如也可从出境前往疫情高风险国家地区人群中招募志愿者。」吴克说。

熊思东分析，三期临床试验纳入人数取决于病毒感染率的高低，若疾病发生率低，则需要大人群样本，而高危人群的潜在病毒感染率更高，更有可能在较小范围内观察到疫苗是否具有效果。这些高危人群包括医务人员、频繁国际旅行及跨国工作人员等。「如果像一些机构及研究人员预测的那样，新冠病毒可能在 10 月卷土再来，对一些高危人群进行预防性的接种则需在 9 月份完成，这样就有足够时间在接种者中产生相应保护性抗体。通过比较这些预接种人群与自然暴露人群在新冠病毒感染再次出现流行时的感染率，以及发病率和临床表现轻重的不同，来判断该疫苗是否有效。」

此前，国药中生研发的灭活新冠疫苗，曾传出在部分央企出国人员中自愿接种的消息。一位接近疫苗研发的人士指出，即使是高危人群自愿接种，前提也必须是疫苗安全性得到保证。

一种更特殊的试验方式也在讨论中。3 月，美国罗格斯大学、哈佛大学公卫学院等机构的研究人员曾发布论文，呼吁绕开传统三期临床试验相关流程，开展人体挑战试验，加速新冠疫苗研发。人体挑战试验指在志愿者接种新冠疫苗后，让其暴露在新冠病毒环境下进行感染测试，观察疫苗是否具保护效力。

熊思东介绍，中国和全球亦在讨论人体攻毒试验的可能性。在他看来，人体攻毒试验的基本底线是，受试者出现感染后，能给予及时而有效的控制和治疗。

不过，人体挑战试验常伴随伦理问题，需要精细的试验设计。5 月 6 日，WHO 发布《新冠肺炎人类挑战性研究的伦理可接受性关键准则》，表示可征求志愿者接受人体挑战试验，但须满足 8 个条件，包括疫苗的科学依据、风险获益评估、充分告知风险、受试者选择等。

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截至 6 月 29 日，全球疫苗研发项目超过 200 个，其中 132 个项目处在临床前阶段，17 个项目已经进入人体临床试验。

保护效力如何？

研发不断传出利好，但最终效果仍存巨大变数。疫苗获批上市，是否意味着能对人体产生足够保护？是否能阻止大流行再次发生？各界专家认为，目前尚难下结论，研发工作也需更大耐心。

在前期临床试验结果中，各个候选疫苗均达较高抗体阳转率，这意味着接种疫苗的多数受试者体内都能产生中和抗体，但决定疫苗效果和程度的核心在于抗体滴度，即人体内中和抗体的浓度。这一指标直接关系着疫苗能否对人体产生保护力，以及保护力能持续多久。

吴克介绍，当人体所产生的抗体达到最低保护滴度以上，就会被成功保护。例如，乙肝病毒表面抗体最低保护滴度是 10mIU/ml，甲肝病毒表面 IgG 抗体最低保护滴度是 20mIU/ml，白喉及破伤风类毒素 IgG 抗体最低保护滴度是 0.1IU/ml。不过，当前新冠疫苗临床试验并未透露受试者体内中和抗体滴度，而抗体滴度与疫苗保护力之间的对应关系也有待进一步研究。

理论上，对新发传染病新疫苗的保护效力评价，需在三期乃至四期上市后进行，来观察新疫苗对新发传染病在人群中传播、致病控制的最终效果。其原则是，相比对照组，接种试验疫苗组人群在发病率、致残率甚至病死率上出现有统计学意义的下降，还受到疾病本身感染、发病和死亡特征的影响。

而在新冠疫情中，这一标准并不明确。WHO 发布的新冠病毒疫苗目标产品简介中推荐，理想情况下，疫苗保护效力应至少达 70%，最低限度标准则为 50%。美国 FDA 发布的新冠疫苗开发指南则规定，疫苗保护率必须超过 50%方可获批上市。

在专家们看来，50%是一个相对折中的数字和水平。这一标准与季节性流感疫苗保护相当，低于一些常见儿童疫苗比如麻疹疫苗，其保护效力可以达到 85%—95%。

中国目前尚无明确标准出台。在熊思东看来，对于疫苗保护率的评价，与其能否获批上市之间，需要权衡更多的现实因素；在候选疫苗不多的情况下，即便疫苗保护率不高，只要能使易感人群获益，也有批准上市的必要性和合理性。

「现在新冠病毒感染与流行，但全球缺乏疫苗，所以任何一个疫苗能够有助于预防感染、控制疾病流行，甚至降低病毒水平、改善临床表现就是好疫苗，就是有必要性的，这个过程也是我们要不断改进的。希望首先控制群体流行，如果能够使得每个人都获得保护，那是最理想的。」熊思东说。

影响疫苗保护效果的另一重要因素是，疫苗能在多长时间内起到保护作用？6 月，《自然·医学》杂志刊登的一项来自中国的研究显示，感染新冠病毒后患者体内的抗体水平两到三个月后便开始下降。这意味着，即便人体曾产生新冠抗体，或并不能长期免疫。耶鲁大学病毒免疫学家 Akiko Iwasaki 担忧，由于疫苗的原理是使接种者产生中和抗体以抵御病毒，如果自然感染产生的抗体微弱且时间短，那么疫苗或许需要比病毒「更强」，这会给疫苗开发带来难度。

熊思东指出，疫苗注入人体诱导的抗体本身就存在半衰期问题，其中 IgM(免疫球蛋白 M) 抗体半衰期最短，仅为几天；IgG(免疫球蛋白 G) 半衰期相对较长。对于疫苗研发来说，最重要的是能诱导长半衰期的 IgG 类中和性抗体。研究确定疫苗所诱导抗体在体内的半衰期的长短，这意味着加强免疫的时间节点。吴克也介绍，不同疫苗的保护期不一样，许多疫苗会有加强程序，间隔一段时间强化接种。

一些疫苗的保护力，也会随着病毒变异发生变化。例如，流感疫苗必须每年接种，原因在于每年流行的流感病毒并不相同。目前，科学家已经发现，与早期样本相比，新冠病毒已经出现一定程度的变异，且不同国家的病毒毒株也不尽相同。对于不同国家和来源的毒株，以及病毒变异是否影响疫苗效果，吴克解释，这要看毒株变异最终程度对候选疫苗保护性抗原的影响，是否形成特定区域、人群的主要稳定流行株；若不同毒株保护性抗原变异程度达到形成一定区域、人群的优势株，且抗原间交叉反应弱，理论上对疫苗研发、临床试验效果及应用人群可能有一定影响，但影响程度仍需实验室、实验动物模型直至人体试验才能最终确定。

熊思东则解释，疫苗研发针对不同血清型 (存在于血浆中蛋白质的遗传标记)，病毒变异是否影响效果，关键在于病毒基因变化是否会导致血清型变化。「新冠病毒目前在基因水平上存在一些位点的突变，呈现出不同基因型，但是还缺乏足够科学证据证明，其导致了血清型改变。」他指出，病毒都在进化，遗传与变异随时在发生，是否变异到血清型发生变化，这是疫苗研制中抗原选择的关键因素，还需要不停检测和高度关注。

然而，不论是疫苗保护率的评估，还是半衰期的确定和变异水平的影响，通常需要长时间观察随访。科学家担心，快速的疫苗研发进程将打破这一必要的科学过程。

William Haseltine 指出，目前研究数据不能说明疫苗的保护性有多高、能在体内持续多久、接种者体内产生的抗体类型，以及接种者体内是否产生了免疫 T 细胞。

此外，William Haseltine 强调，预防性疫苗接种必须保证安全性，即便接种人群愿意承担风险，也需要了解副作用是什么、比率多高、持续时间多长。

「整个过程有太多模糊不清的点，这是为什么我们需要非常谨慎。」William Haseltine 指出，盲目激进的疫苗审批将伤害破坏免疫接种的概念，严谨研究的惟一的方法就是进行更长期的临床试验，这往往要持续一至两年。

「关于新冠疫苗的研究，路可能还很长。我们目前对这个病毒的了解非常有限，对它引起疾病的了解也有限，疫苗研究确实还有很长的路要走。」熊思东指出，在疫苗研究中，科学家可能还要付出更大的努力，民众还要有更大的耐心，群防群治工作还必须坚持早发现、早隔离、早诊断、早治疗。

产能与需求

「大流行疫苗开发的范式，包括临床试验和产能准备工作同步开展。」一位疫苗政策研究专家对财新记者强调。自 2 月起，多个疫苗生产车间建设就已陆续动工，国药中生旗下的北京所和武汉所已宣布与当地政府合作，落成年产量超 2 亿剂次的生产车间。

其他疫苗研发企业也在做生产线储备的工作，积极扩增产能。此前曾研发生产甲流疫苗的华兰生物，就已建成从细胞培养、病毒接种收获到产品纯化完整生产链的新冠疫苗三级安全防护 (BSL-3) 生产平台。智飞生物也称正同步推进生产车间改造。艾棣维欣则介绍，计划通过自建和并购等方式建设产能，预计从明年开始，达到 4000 万剂 DNA 疫苗的年生产能力。

产能究竟是否足够？熊思东认为，「除了较新的核酸疫苗，其他 4 条技术路线的疫苗产能应该是能保障的。」他特别提出，这些技术路线的疫苗成熟度都很高，中国有能力生产的企业和研究院所非常多，全国动员起来，技术储备、产能储备和设备储备都不会出现太大问题，「平时用的产能用平时的方式，战时要用的产能会用战时的方式」。

但战时应急和常态生产也有矛盾。华兰生物董事长安康解释，2009 年甲流暴发时，国家和企业投入大量资金用于扩大流感疫苗的生产能力，政府向 10 家企业下达了疫苗生产计划，共 795 批、15000 剂，但甲流过后的流感疫苗需求量不足产能的五分之一，产能过剩问题突出。对此，他提出，应当考虑如何补偿企业的研发投入，设立国家专项应急征用资金，完善征用制度，让应急响应有贡献的企业得到充分经济保障。

中国 2011 年出台的《疫苗供应体系建设规划》(国办发〔2011〕62 号) 指出，中国的疫苗供应体系各环节均存在挑战，包括研发能力相对落后、先进大规模生产工艺欠缺、价格形成机制有待完善。紧急状态下，产能储备体系的快速建立更需要政策协同。

《中国行政管理》6 月刊登的《协同应对未知：国家疫苗产能储备制度构建探析》一文中，国家行政学院教授胡颖廉指出，疫苗从研发到生产是长链条，中国拥有较完整的疫苗产能设施设备供应链，要在新冠疫苗开发中抢占先机，必须整合全链条资源和发挥制度优势，协同推进研发、审批、生产、接种各环节工作。由于疫苗开发过程充满失败风险和固有技术瓶颈，应秉持「最佳准备应对重大未知」的原则，提前谋划制度和投入。

值得注意的是，尽管产能建设如火如荼，技术上的「最后瓶颈和约束」尚未突破。例如，前述疫苗政策研究专家解释，「从工业生产来说，最担心的是最后的分装环节，分到小瓶里，这一环节的生产效率是受限制的」。在工艺流程末段，疫苗的注射原液稀释后将被拿到分装线，灌装加塞，送入冻干机制成粉剂，扎盖后即是成品。

一些当地政府尝试通过建设产业园，以集中资源解决问题。上述专家透露，「上海张江已经开始兴建产业园，几条线路不管谁的做成了，都到那边去做统一的最后的灌装」。科兴生物董事长尹卫东也介绍，北京市政府在大兴医药园开辟出了一个将近 7 万平方米的产业化基地，生产车间正在 24 小时建设，预计 7 月份就可以投入试生产。

疫苗的产能扩增是一方面，疫苗的需求如何评估也是个复杂的问题。前述疫苗政策专家强调了需求的不确定性：「疫苗的成败不可预测，不知道哪个成功、哪个失败。而且有的疫苗打一剂不够，要打好几剂，打三剂都有可能，那产能就得翻倍。」这就是说，不同技术路线的疫苗、不同的加强免疫要求，都可能影响疫苗剂次的需求量。

新冠病毒的全球大流行，也加大了疫苗需求的预估困难。5 月 18 日，国家主席习近平在第 73 届世界卫生组织视频会议开幕式上承诺，中国的新冠疫苗研发完成并投入使用后，将作为全球公共产品，促进实现疫苗在发展中国家的可及性和可担负性。这意味着，疫苗作为公共产品的具体政策、发展中国家的疫情流行情况等，都与疫苗剂次的需求量息息相关。

国际合作因而尤为重要。世卫组织发言人告诉财新记者，其与全球疫苗免疫联盟 Gavi、流行病防范创新联盟 (CEPI) 合作的新冠疫苗保障机制 (COVAX Facility) 致力于在所有国家和地区最大化发展，公平获得和公平分配，目标是向全球高危人群提供 20 亿剂药物，其中 10 亿剂将用于中低收入国家。

此外，Gavi 战略创新与新投资者中心主任张丽介绍，通过预先市场承诺机制 (AMC)，可把中低收入国家整体需求进行整合，也可以对厂家的生产能力有所掌控和了解，并结合中高收入国家的需求从而进行整体布局和分配，以激励企业加速新冠疫苗的研发和生产，增加供应量。这比在疫苗上市后才开始生产可以缩短周期，减少世界上最贫穷的国家排队的时间。

前述疫苗政策专家解释：「疫苗要成为全球公共产品，这背后要做大量的工作，国内外的疫苗需求可能有几十亿剂，目前产能还不够。国内是优先使用，可能还会跟非洲国家、『一带一路』沿线国家等共享。」

免疫策略初现轮廓

为尽可能提高疫苗保护效力，免疫策略至关重要。疫苗要在多大程度上普及，是否所有人都要进行接种免疫，目前仍在讨论中。

「要不要打疫苗不是一件简单的事情。」复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏曾指出，是不是人人都打疫苗取决于几个数据：第一，不良反应有多大；第二，保护率有多高；第三，当时全世界的疫情有多高；第四，病死率会降到什么样的程度。

熊思东解释，总体上保护率越高越好，因为保护率越高越能使群体中每个个体得到保护，保护率越高越能使得群体流行不大可能。他区分了预防性疫苗影响力的两个维度：个人不感染和群体免疫。前者意味着对疫苗接种的要求更高，要保证群体中每个人不发生感染，或至少感染后发生重症的情况减少；后者则要求疫苗接种后人群中较大比例的个体获得免疫保护，当群体免疫达到一定比例，疾病就不再流行。

要实现群体免疫，不同传染病临界值并不相同，这还取决于传染性的强弱。中国疾控中心首席流行病学专家吴尊友在《中国流行病学杂志》撰文称，新冠肺炎的基本再生系数 (R0) 为 1.9—6.5，据此推测，人群中至少需要 47%—85%的人感染新冠病毒，才能达到群体免疫的保护效果，终止流行。

高福曾对外提及，中国是通过封堵等防控措施，给疫苗药物的研究争取时间，最后要通过疫苗达到人工的群体免疫。这一目标对疫苗本身的保护效力提出挑战。

根据保护效力不同，接种率也要相应调整。一位从事传染病和临床医学研究人士介绍，如果只有 70%保护率，接种率恐怕要接近 100%，但是如果 100%保护率，接种率达到 60%—70%就足够。此外，疫苗效力在体内持续时间仍让群体免疫策略充满未知数。

由此带来的问题是，谁是新冠疫苗的优先接种人群？6 月 18 日晚，中美疾控中心曾就「新冠病毒疫苗研发进展与免疫接种策略的初步设想」开展视频交流会，重点讨论如何确定优先接种人群、如何根据年龄制定不同接种策略等问题。

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一些共识已经出现。专家们认为，疫苗上市应首先用于高危人群及公共服务人员，如医护人员。另外，高危疾病负担人群也应该享有优先权，即老年人和基础病患者。

与此有关，新冠疫苗是否纳入免疫规划，仍说法不一。免疫规划是中国一项重要的公共卫生服务，自 1978 年实施，至今已有 40 年，但自 2007 年国家免疫规划确定 14 个疫苗预防 15 个病种后，中国免疫规划疫苗数量已有超过 10 年未作添加。纳入国家免疫规划的疫苗为免费强制接种，规划外则为自费、自愿受种的二类苗。

是否要纳入免疫规划，涉及财政投入等因素，需要复杂论证。丁胜认为，短期不可能「一刀切」地纳入免疫规划，「出了政策，量也无法跟上」，更加严谨的做法是授权小范围使用。

中国疾控中心免疫规划中心方面回应财新记者称，接种策略是根据疾病防控需要和疫苗特征确定的，现在疫苗还在临床阶段，无法确定。而高福曾提出：「如果在应急情况下，还是有望在年底前对一些特殊人群使用上疫苗。」

谁将成为疫苗的支付方？刘晓雁估计，疫苗作为一个应急品种，上市初期或以市场化方式供给，接种价格可能在几百元到上千元不等，而后续随着产能的扩大和疫情的发展，有可能会成为一个计划免疫的品种。

吴克认为，应急预防新发 COVID-19 的新冠疫苗，政府会是付费方，政府采购价格或在 3 元—5 元之间，参考乙肝疫苗、A 群 C 群脑膜炎球菌多糖疫苗、无细胞百白破疫苗等疫苗价格，近十年稳定在 3 元左右。但若新冠疫苗成为二类疫苗，以目前的流行趋势，预估每剂 100 元的价格比较符合市场预期和承受能力。

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