抗痛风之中外有别

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抗痛风之中外有别

作者：李长青

为了明年的内科执照考试，最近有时间就刷学习材料。今天刷到一条关于痛风的，感觉比较有意思，在这里分享如下：

病人是一个50多岁的老年男性，患有痛风多年，过去一年有三次发作。平时有高血压和稳定性心绞痛，服用低剂量阿司匹林，立普妥，赖诺普利和倍他洛克。问病人下一步应该怎么做，最后强调病人是汉族人。

答案是做HLA-B*58:01检测，目的是为别嘌呤醇降尿酸开路。

众所周知，痛风和血尿酸高有很大关系，尿酸高，就容易沉积到肾脏或输尿管，导致尿路结石，甚至影响肾脏功能，也容易沉积到关节，造成痛风性关节炎。一旦发作会产生明显的关节疼痛和肿胀，多见于手部、足部和膝关节等等。

痛风治疗的原则之一就是降尿酸，从饮食上减少高尿酸食物的摄入，避免饮酒，如果血尿酸高还要考虑降尿酸药物治疗。

降尿酸的药物的原理是通过特定的酶，减少尿酸的生成。别嘌呤醇就是其中最常用的药物。

别嘌呤醇原本是作为抗癌药研发的，结果在临床试验中被发现可以显著降低尿酸水平，因此被重新开发抗痛风药。因为其价格低廉，服用方便（每天一次口服），所以至今依然是降尿酸抗痛风治疗的首选药物。

但是这个药物最显著的一个不良反应就是过敏反应，很多反应还是相当严重乃至致命的，包括可表现为皮肤和黏膜脱落，大面积水泡的史蒂芬约翰逊综合征（Stevens-Johnson Syndrome），死亡率可高达10%。而且这种不良反应似乎在汉族和相关的人群中更为常见，包括大陆和台湾人，泰国，韩国等等。

这么明显的族裔趋势当然要考虑基因多样性的影响。2005年，台湾长庚医院的研究人员在PNAS发表了他们的研究，认定HLA-B5801的变异和别嘌呤醇的皮肤过敏反应呈高度相关。发生别嘌呤醇过敏反应的病人中这个变异的比例为100%，而非过敏者仅为15%，健康人群则为20%。基本确定了HLA-B5801变异和别嘌呤醇过敏反应之间的关系。同时也显示了汉族人口中该变异的高携带率。与汉族血缘关系密切的韩国，有报道这个变异的比例则为12%。

因为这样的数据，所以美国风湿病学会建议对于特定高危人群，在考虑别嘌呤醇降尿酸之前检测HLA-B*5801，以确保用药安全。汉族就是高危人群之一，其他还包括韩国人，泰国人和非裔。需要指出的是，一些检测阴性的人也会出现皮肤过敏反应，所以建议在用药过程中一旦出现皮疹需要立即停药。

如果基因检测阳性，提示有比较高的过敏风险，就可以选择另外一种常用的降尿酸药物非布司他。临床试验显示非布司他与别嘌呤醇降尿酸效果相似，不过有略高的心脏病风险：相比别嘌呤醇，使用非布司他的患者心脏病相关死亡率和全因死亡率分别为1.3和1.2倍。因此美国FDA警示有心脏病病史和风险者慎用非布司他。

为此我特意咨询了国内的风湿科的前同事，目前国内风湿科的实践是痛风降尿酸患者首选非布司他。别嘌呤醇基本不用。如果一定要用，比如存在非布司特禁忌症的患者，在使用别嘌呤醇之前检测HLA-B*5801基因。

这种实践貌似与美国风湿病学会建议相反，但其实不是。美国建议对特定人群检测，是因为美国是一个多民族的国家，汉族人口占总人口的1.58%（2021年人口普查数据），而在中国则占到95%以上，在大多数地区基本是100%汉族人口。按照美国的指南，只有少数人需要检测，而在中国则是所有人都需要检测，检测成本势必增加很多。

痛风虽然是慢性病，但越早开始治疗效果越好，基因检测也会延缓治疗。

此外慢性病治疗还要考虑到依从性的问题，即便医生苦口婆心的劝说，很多病人依然拒绝服药，或者不能按照要求长期服药。多加一个检测的步骤，会给依从性增加更多难度。更何况大多数基因检测的费用需要病人自掏腰包，价格还大多不菲，很多患者可能会因为检测的问题而放弃治疗。

当然任何实践都有可以商榷的地方，比如治疗费用的问题。总的来说，笔者认为有其可取之处。实践不必照搬美国指南，这大概算是一例。

2023.08.01

(XYS20230829)

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