肿瘤测绘

by , at 07 April 2020, tags : 突变 癌症 基因组 驱动 Dna 点击纠错 点击删除
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迄今最全面的癌症基因图谱表明,要攻克癌症困难重重​​​

相较于其他疾病,癌症或许更多地被认为是因基因出错而引发。因此,随着基因测序技术成本下降和操作更加快捷,肿瘤学家正在利用这项技术来核查是哪些基因变化导致了肿瘤扩散。

其中一个科研团队上个月在《自然》杂志上发表了他们最新的研究成果。「泛癌症全基因组分析」(PCAWG) 国际团队分析了包括膀胱癌和脑癌在内的 38 种肿瘤的 2658 个样本的全部基因组,极为详尽地描述了一系列基因突变如何令正常细胞变成恶性增殖的癌细胞的过程。它为从何处寻找 DNA 受到的这种损害性扰乱提供了迄今为止最全面的分析,并且,通过揭示癌症发病的遗传学机制,告诉人们要攻克癌症困难重重。

该团队对每一份癌症样本都进行了肿瘤基因组测序,即分析其约 30 亿个独立 DNA 碱基的序列,然后与同一病人健康细胞的基因组序列做比对。通过这种方法,他们得以寻找癌细胞的遗传标志,也就是那些因特定突变导致遗传信息发生变异的位置。

基因组中大多数的突变都是无害的。但发生「驱动突变」时,基因变化会导致突变细胞比其他细胞更容易并更快速地繁殖,可能触发肿瘤生长。过去十年中, 人类已经找到了不少驱动突变,并基于其中的几个研制出了新药。例如,在五分之一的乳腺癌中 (见图),HER2 基因发生的驱动突变使细胞表面产生更多的蛋白质,导致细胞的生长和分裂失控。包括赫赛汀 (Herceptin) 在内的一系列靶向药物就是针对这种蛋白质,显著提高了存活率。部分肺癌中也出现了同样的 HER2 突变,因此类似的疗法也有望用于治疗肺癌。

问题是大多数癌症存在多重驱动突变。实际上,PCAWG 的研究发现每个癌症基因组平均携带四到五个驱动突变。通过一些巧妙的基因溯源手段,研究还发现有些驱动突变可能在出现症状数年之前就已发生。

为验证这一发现,研究人员采用了被称为「分子时间」的新概念来重现癌细胞的演化过程。通过比较肿瘤内细胞的 DNA,他们可以根据发生突变的细胞数量来按时间顺序排列突变。较早发生的突变发生的次数也更多。例如,TP53 基因的驱动突变在各类卵巢癌被确诊的至少 15 年前开始发生,在各类结直肠癌和胰腺癌被确诊的至少五年前开始发生。CDKN2A 基因也是在部分肺癌被确诊的至少五年前就已发生驱动突变。从理论上讲,这提供了窗口期来找出可能发展成癌症的人,从而可能遏制癌症的发生。

这项新研究让一种说法偃旗息鼓——有些人认为还有大量未知的驱动突变可能潜伏在人类基因组中相对未被探索的区域。2013 年,在非编码 DNA 中发现了这样一种驱动突变,即出现在许多不同癌症中的 TERT 基因突变。为检测更多这样的突变,PCAWG 研究团队首次对这些非编码区域 (占人类 DNA 的 98%) 的所有 DNA 碱基做了测序和分析,发现在这些区域,肿瘤中存在非 TERT 驱动突变的比率低于 1%。

研究团队成员、英国剑桥的威康桑格研究所 (Wellcome Sanger Institute) 的彼得·坎贝尔 (Peter Campbell) 指出,这项研究的一大贡献在于,通过对这么多肿瘤测序,把可以识别出其所患癌症的遗传因素的病患比率从不到 70% 升至 95%。他表示,研究的目标是将肿瘤基因组测序常态化。他补充道,包括英国、荷兰和韩国在内的一些国家正在努力推行这一做法。

实效,实效,出实效

这样的研究成果固然很好,但是否能促成切实可靠的临床进展呢?PCAWG 的研究人员表示,要将基因组序列转化为有效的癌症预测指标,需要比对数万名癌症患者的样本,还需要他们的治疗和存活率数据。单靠任何一个机构都无法做到这些。因此,研究人员规划了一个后续项目,参与者包括全球十多个国家的全国性赞助机构、慈善机构和企业合作伙伴,希望在 2025 年前将 20 万名癌症患者的全基因序列与其临床治疗数据对接起来。

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