细胞因子风暴与新冠病毒

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细胞因子风暴与新冠病毒

作者：清衣江

2017年冬天收了两个病人。一个70多岁，多种疾病。另一个50多岁，发病前健康。两个病人呼吸衰竭，上了呼吸机，血氧仍然很低。病人不发烧，白细胞不太高，呼吸道分泌物和血液培养阴性。胸片和CT 好像有点肺炎，并不严重。两个病人突然之间，所有器官放弃运行。 病因不明，似乎冥冥之中，厄运突然降临，不可抗拒。不知道诊断就只能大包围，抗菌素，抗真菌，抗病毒，皮质激素……。 所有治疗都没用，2-3天内病人死亡。病人死亡后，才收到呼吸道病毒结果。一个病人流感病毒A（Influenza A） 阳性。另一个病人是人类间质肺炎病毒（Human metapneumovirus）。Human metapneumovirus 是2001 年才发现的病毒，我是第一次碰上。

那段时间刚好读到一篇文章，说流感病毒毒性正在增强。而且因为变异，疫苗效果差。当时所在的医院，没有要求每个医护人员必须注射流感疫苗。 我以前想起了就打疫苗，没想起就算了。这两个病人让我胆战心惊。从此以后，每到季节，注射疫苗。既是保护自己，也是避免自己成为超级传染源。虽然疫苗不是100%有效，但有总比没有好。

两个死亡病人让我想不通，为什么病毒那么厉害？ 为什么上了呼吸机，氧分压还是上不去？ 现在想到，是不是细胞因子风暴？

COVID19 使细胞因子风暴（简称风暴）突然时髦起来。是否呼吸道病毒感染，严重和致命的病例都是风暴所致？ 如何预防？ 如何治疗？有没有咋咋呼呼的灵丹妙药？

细胞因子风暴不是新名词。1993年首次出现，见于一篇关于 移植体抗宿主病（graft-versus-host disease）的文章。以后又与感染联系上。巨细胞病毒（cytomegalovirus 2000）、EB病毒相关的吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症（Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis 2002）、A组肺炎球菌（2003）、流感病毒（2003）、天花病毒（2004）、SARS (2005) 和 H5N1 (2005)。

风暴相对是新概念。 但是炎症并不是新概念。几十年前当医学生就知道炎症。 表现是红肿热痛，全身发烧。 组织学是毛细血管扩张，白细胞向感染，损伤处移动。杀死入侵者。风暴则是从分子水平描述炎症而已。

什么是细胞因子风暴？细胞因子正反馈，指数级释放，导致严重甚至致命的炎症。

另外几个概念与风暴相关：细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome），巨噬细胞激活综合征（macrophage activation syndrome），吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis）。可以说是不同诱因，不同触发过程的风暴。但是临床表现和最终结局都一样。

细胞因子是细胞（主要是白细胞）分泌的几大类小蛋白，在细胞之间传递信息。与细胞表面受体结合，触发细胞内连锁反应。功能繁多。其中重要的功能之一，是控制细胞增殖和分化、调节血管增生、调节免疫和炎症反应。

细胞因子分5大类：

表 1：细胞因子种类 功能 其它干扰素（Interferons IFN） 调节免疫，激活抗病毒性能，抗增生。 治疗乙肝、甲肝、若干白细胞和淋巴瘤、多发性硬化。白细胞介素（Interleukins IL） 白细胞生长、分化， 众多因子促使炎症。 种类、功能繁多。消炎，导致炎症。由白细胞产生，也由其它细胞产生。IL-1α 和IL-1β 促使炎症，调节机体对感染的反应，包括急性肺脏免疫病变。增强IgM 抗体反应，召集CD4+ T 细胞。趋化因子（Chemokines） 控制趋化性能，汇聚白细胞，促使炎症。 召集中性粒细胞、单核细胞、巨细胞和淋巴细胞。集落刺激因子(Colony-stimulating factors CSF) 刺激造血干细胞增殖和分化。 肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor TNF） 激活细胞毒淋巴细胞，导致炎症。 TNF过度产生导致慢性炎症，自身免疫。TNF抑制剂治疗炎性肠病、银屑病和类风关。用之前检查病人是否有结核。TNF抑制剂使免疫功能低下，可能导致结核复发。

TNF, IL-1β 、趋化细胞因子 IL-8 和MCP-1，在感染最初几分钟几小时就出现。 以后IL-6 持续上升。抗炎因子IL-10 更晚出现，显示机体试图控制过度急性炎性反应。 风暴之后，IL-10 持续上升，中性粒细胞 和单核细胞下降。“免疫麻痹”，炎症减轻。 但是，如果持续免疫麻痹，病人虽然免于死于风暴，但随后死于免疫麻痹。

细胞因子风暴发病机理

大部分细胞因子触发、加重炎症，也有抑制炎症的细胞因子。人体是一个精致调节的系统，正常人任何生命指标，都在一个狭小的范围内波动。 心跳是60-100 左右，血压是 90-140/60-90 左右，血钠是135-145，动脉血pH 是7.35-7.45。 每一个指标都有反馈特别是负反馈机制，把过高过低的指标向反方向拉。 炎症是机体防卫机制之一，同样有精细调节。有促使炎症的细胞因子，也有抑制炎症的因子。有正反馈，使炎症迅速发生，激化。 也有负反馈，控制炎症不至于太急太严重。正负反馈的结果，使炎症既保护机体，消灭异己，又不至于眼睛杀红，乱砍乱杀自家人。我们大部分时候生病，发烧，疼痛，但是很快恢复。

是什么原因，使细胞因子分泌正反馈远远大于负反馈，使细胞因子突然奔流而出，形成风暴？

1 单基因缺陷

仅仅一个基因缺陷，就使病人风骤雨骤。典型代表是家族性吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症（Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis FHLH ) 。

钻孔蛋白（Perforin ）是细胞毒T 细胞（cytotoxic T-cells）和自然杀手细胞（natural killer cells）的关键武器。钻孔蛋白在受感染细胞，癌细胞或者其它非法细胞/无证细胞上钻孔，T细胞和杀手细胞就往细胞里灌颗粒酶（Granzyme），使这些细胞自我了断。

据《细胞因子风暴综合征》介绍：钻孔蛋白有10个相应基因。对于成人，只要有0.5个基因突变，加上运气不好，就可能导致风暴。基因突变导致钻孔蛋白失去钻孔能力。T细胞和杀手细胞，绝望而顽强和这些入侵者细胞纠缠在一起，释放大量细胞因子，引起风暴。10-15% 的人有钻孔蛋白基因突变。

钻孔蛋白（perforin ）异常，或者转运/释放钻孔蛋白的因子异常，CD 8+ T 淋巴细胞杀敌不能， 大量分泌干扰素γ（IFNγ ），引发连锁反应。 IFNγ 是风暴最初和重要的因子，但不是唯一或者必须的因子。去掉IFNγ ，风暴也可以发生。

除了钻孔蛋白基因外，收费样受体家族(toll-like receptor family TLR) 基因突变 , 也导致风暴。这是一组位于巨细胞，树枝状细胞表面的跨膜受体，专主识别微生物。一旦识别微生物，触发免疫反应。

TLR1 一个核苷酸变异，导致TLR1功能亢进。对于革兰氏阳性菌过度反应，引发败血症、多器官功能异常、死亡。

TLR4 主要是脂多糖的受体。变异导致对内毒素过度反应。

2 自身免疫/巨噬细胞活化综合征（Macrophage activation syndrome MAS)

自身免疫性疾病系统性少年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis JIA），及其成年类似疾病成年斯蒂尔病（Adult‐onset Still’s disease AOSD）病人，活检发现巨噬细胞增加，而巨噬细胞释放细胞因子。

JIA病人白细胞介素-1β （IL‐1β）失调。临床试验 用Anakinra （IL‐1 受体阻断剂）治疗JIA，发现有效。大型临床试验发现阻断白细胞介素-6（IL‐6）也有效。不知道是IL‐1β、IL‐6 导致巨噬细胞异常，还是反过来。此外，这些病人35% 有钻孔蛋白基因缺陷，因果关系也不清楚。

NLRC4炎性体(inflammasome) 基因突变，也可引起巨噬细胞活化综合征(NLRC4‐MAS)。

巨噬细胞活化综合征(MAS)与其他风湿性疾病有关，包括系统性红斑狼疮（SLE），川崎病，脊椎关节炎和青少年皮肌炎（DM）。不知道这算细胞因子风暴，还是细胞因子雨季。

3 医源性（Iatrogenic）。治疗疾病也可以引起风暴。

嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor CAR T cells） 治疗CD19+ B 细胞癌，引起风暴。过程需要巨噬细胞和 IL 6。

其它：利妥昔单抗（Rituximab B 细胞CD20抗原单克隆抗体），用于治疗慢性淋巴性白细胞，心脏移植排斥反应，自身免疫性溶血性贫血。还用于治疗EB 病毒（Epstein‐Barr virus EBV) 所引起的风暴。 但是本身可能引起风暴。

冠脉搭桥也可能导致风暴。搭桥还是不搭？

4 流感病毒感染

致病性特别强的流感病毒是英勇的人肉炸弹。可以异常调节细胞因子转录，引起风暴，与宿主同归于尽。

用1918 和 H5N1流感病毒感染猕猴，发现IL-6, IL-8, CCL2, and CCL5基因表达过度、表达时间过长。

病人本身也不是完全无辜。 人体有几组病原体识别受体（Pathogen recognition receptors PRRs，识别脂多糖，病毒RNA 等)，感染时过度激活调整先天免疫反应。

猪流感病毒对人严重歧视。 猪感染猪流感病毒后，早期过度表达TNF、TNFR、CXCL10、 IFN-β、IL-12α、和IFN，引起严重异常。但是这些因子很快减少，猪很快恢复。人感染猪流感病毒，大部分病情轻微，但是个别健康年轻人病情严重。猕猴研究， 发现IL-6, TNF和 IL-1β过度、过长时间表达。

能不能根据上述发病机制，识别易感人群？我看不出有什么方法。是不是可以检查钻孔蛋白基因？首先得知道钻孔蛋白的阳性预测率，阴性预测率是多少。

症状、体征、诊断

也就是炎症、严重炎症，败血症表现。不知道有什么特殊临床表现、实验室指标、图像可以在炎症病人，区分有没有风暴。风暴可以使铁蛋白（Ferritin）大幅度升高。 但是升高到什么程度算风暴，不算一般炎症？

或者说，轻度炎症是炎症，严重炎症就是风暴？

预防和治疗

1 抗感染: 如果是细菌、病毒…… 感染所致，杀菌杀病毒….最根本，前提是要有杀死细菌、杀死病毒的药物。

2骨髓移植：对基因缺陷病人。

3抑制风暴: 如果你知道风暴正要开始或者已经开始。

参考【2】作者，微生物学家Jennifer R Tisoncik 写道：“根据2011年的研究，抗炎治疗有过大量努尝试，包括皮质激素，阿司匹林，单克隆抗体，抗细胞因子，抗趋化因子，血浆交换，它仃。没有一个证明有效，有的还导致病情恶化。”　　参考【1】作者，儿童风湿病专家Edward M. Behrens 写道：“90 年代，试验阻断TNF 和IL‐1β，并没有改善败血症结果。此后10年，热情降低。”

他们的看法，和今天国内对几个治疗COVID-19 试验药物的期待，形成反照。

皮质激素

皮质激素进入细胞，与细胞内激素受体结合。结合体进入细胞核，通过促进或抑制有关基因转录。　　抑制ILα、 ILβ 产生。　　抑制几乎所有炎性细胞因子。　　促使抗炎因子产生，如IL-10、α2巨球蛋白、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂等等。　　皮质激素不仅抑制转录。细胞核外，还抑制炎性因子分泌，分解炎性因子mRNA。

其它药物往往是阻断炎症、风暴一个环节。皮质激素则具有全方位抗炎抗风暴作用。而细胞因子风暴，本身就是全面出击。

其它可能治疗细胞因子风暴的药物：

环磷酰胺（Cyclophosphamide ） 老化疗药物，也有免疫抑制作用。　　利妥昔单抗（Rituximab ），治疗EB 病毒（Epstein‐Barr virus EBV)所引起的风暴。Rituximab不能直接抑制风暴，而是消灭EBV赖以生存的B 淋巴细胞。　　抗胸腺细胞球蛋白（Antithymocyte globulin） 消灭CD 4 T 淋巴细胞。可用于预防慢性移植体抗宿主疾病（非FDA批准）。　　阿仑单抗（Alemtuzumab ）消灭带CD52 标准的细胞，包括所有淋巴细胞，以及单核细胞和星状细胞。具有强大的免疫抑制剂功能，增加感染危险。　　Anakinra , IL‐1 受体阻断剂。　　托珠单抗（Tocilizumab IL-6） 受体阻断剂　　干扰素抑制剂。　　羟氯喹（Hydroxychloroquine）和氯喹（Chloroquine）。抑制中性粒细胞、嗜酸细胞向炎症部位聚集，抑制依靠补体的抗原抗体反应。现在寄予很大希望。　　甘草酸： 根据WHO 和美国药学会天然药物实用指南（The American pharmaceutical association practical guide to natural medicines），甘草酸可能通过抑制11-β-羟类固醇脱氢酶活性。从而影响皮质醇向可的松的转化。用于治疗肾上腺功能低下。（无法查到原文）　　血浆治疗。病人血浆有没有用？ 如果真的产生足够的抗体，大概有用。 但是要在感染之初使用。到后来风暴已经发生，大概没有什么用，说不定因为抗原抗体反应，反而加重风暴。 但是感染之初，症状往往轻，不知道病人会自己恢复，还是会发展为风暴。因此不知道该不该用。如果能够预测，早期用于会发生风暴的病人，也许可以避免这些病人病情加重、死亡。 可惜，现在没有什么方法，可以在病人一到医院，就能预测他/她是否会发生风暴。　　JAMA 最近一篇文章【6】，静脉注射干扰素β-1a （Interferon β-1a），对于严重急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome ARDS），上了呼吸机的病人，与安慰剂没有差别。ARDS 可以看作不同病因导致肺部严重炎症、风暴。干扰素β-1a增加细胞外抗炎分子腺苷（Adenosin）浓度。

上述非皮质激素药物，不少国内在实验。期望很大，最初报道，似乎效果都很好。但是没有一个经过大型临床随机双盲试验，治疗严重病毒性肺炎。更没有一个是严重病毒性肺炎的常用药物。我认为这些药物，没有一个能取代皮质激素。原因很简单。皮质激素是全面抑制风暴，而上述药物只是阻断一两个环节。阻断一两个因子，风暴完全可以绕过这些环节。

长期使用皮质激素，有太多副作用。所以需要长期使用激素的疾病，如类风关，红斑狼疮，往往要用其它药物代替。 只是在开始治疗时，使用皮质激素，同时服用其它药物。其它药物发挥效果后，停止皮质激素。但是急性疾病如病毒/细胞因子风暴，不考虑长期使用的副作用。

假设细胞因子风暴是严重病毒性肺炎、败血症的发病机制，上述药物有抗风暴的作用。谨慎选择上临床试验是可行的。 但是决定上临床试验以前，要仔细搜索文献，研究支持和反对临床试验的证据。不要只找有利证据，不要夸大有利证据，更不要想当然。微信上有几个人几十个人，说吃了他/她的药，病就好了。这不是证据。要读懂文献，要懂有关的基础和临床理论。临床试验，要严格随机双盲。双盲是病人不知道服的是试验药物还是安慰剂，治疗病人的医生也不知道。此外，对照组可以是安慰剂，皮质激素作对照可能更好。

网上有一种说法，因为病情太急，不能设对照。这种思路，是还没有经过临床试验，就假设这些药物有效，就应该马上用于治疗病人。 照这种思路作“实验”，无法知道实验的药物究竟有没有效。浪费钱财甚至生命。

不要病急乱投医，病急大跃进。

参考【1 】Review: Cytokine Storm Syndrome: Looking Toward the Precision Medicine EraEdward M. Behrens Gary A. Koretzky https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/art.40071【2 】 Into the Eye of the Cytokine Storm. Jennifer R. Tisoncik,a Marcus J. Korth,a et al. aMicrobiol Mol Biol Rev. 2012 Mar; 76(1): 16–32. https://mmbr.asm.org/content/76/1/16【3】 Glucocorticoid effects on the immune system uptodate【4 】Here’s a playbook for stopping deadly cytokine storm syndrome Written by Matt Windsor https://www.uab.edu/reporter/know-more/publications/item/8909-here-s-a-playbook-for-stopping-deadly-cytokine-storm-syndrome 【5】 Kill or Be Killed Edward M. Behrens and Randy Q. Cron J Immunol June 1, 2015, 194 (11) 5041-5043; DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1500774【6】Effect of Intravenous Interferon β-1a on Death and Days Free From Mechanical Ventilation Among Patients With Moderate to Severe Acute Respiratory Distress Syndrome。 V. Marco Ranieri, MD1; Ville Pettil?, MD, PhD2; Matti K. Karvonen, MD, PhD3; et al JAMA. 2020;323(8):725-733. https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2761314

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