六与饶毅教授商榷：关于三氧化二砷治疗白血病，不能欺负老实人

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六与饶毅教授商榷：关于三氧化二砷治疗白血病，不能欺负老实人

作者：棒棒医生

三氧化二砷（ATO）治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）疗法的发明，饶毅教授认为功劳最大的“毫无疑问”是张亭栋（依据主要是1973、1979年论文）。而张亭栋也确实独得这一发明的无数荣誉，几近封神。

但是，这一段历史却绝非毫无疑问；相反，它疑窦丛生，诡异莫测。科学史的研究难就难在这里，虽然升天入地，搜罗无遗，抽丝剥茧，竭尽心智，依然只是无限接近真相，没有毫无疑问之事。

若凭着话语权就下毫无疑问的盖棺之论，毫无疑问对那些默默无闻的实际贡献者是不公平的。

不能欺负老实人。

下面我就两个关键问题继续谈谈我的考证与研究，并自作主张地与饶毅教授商榷。

一、癌灵注射液的发明与改良

1、是谁最早把民间偏方改造成癌灵（或713）注射液？

当事人很多已经作古，无法说话，也没有文献可以证明。可以依据的只有口述历史和逻辑。

有三种主要说法。

一是韩太云发明说。1969年他参加下乡巡回医疗，和外科教授赵廷忠一起，遇到赵以前的一个食管癌病人意外病情有很大改善，得知他用了一种民间验方（含蟾酥、砒石和轻粉）。韩太云当年回哈尔滨参加学习班，没有再下乡。但他对此验方念念不忘，就利用哈医一院的条件独自开始了药剂实验，于1971年7月3日制成713注射液，后亦称为癌灵一号注射液。该说有1998年黑龙江医学会发给中华医学会的函件和医院院志为依据，算是官方的说法。

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二是荣秀成发明说。该说源自原黑龙江省肿瘤防治办公室主任、省卫生厅科教处副处长吴景周于1996年写的一个证词。据该证词：713注射液是林甸县民主公社卫生院于1971年3月由一位来自省医院下乡的药师荣秀成根据民间偏方改造成2ml肌肉注射剂的，用于治疗恶性肿瘤，取得一定疗效。因此，1972年秋，卫生厅组织哈医大一院派张亭栋任组长的一行5人专家组去卫生院调查，发现属实。之后在尚志县一面坡召开全省中医中药防治肿瘤交流会，确定推广应用。1999年黑龙江日报的《谁人识得金香玉》报道采纳该说法。按该说法，癌灵（713）注射液的最初发明人不是哈医一院的任何人，而是黑龙江省医院的下乡药师荣秀成。

三是张亭栋发明说。说1972年张亭栋带队去林甸卫生院，发现并带回了原始的癌灵注射液，并主持（有时说韩太云协助）做动物毒理实验，去掉了蟾酥和轻粉，进一步改进为与原来不同的癌灵注射液。

以上说法，张亭栋的说法最不可信。因为张亭栋是临床医生，他主持不了动物实验和毒理实验；他自己的所有文章里癌灵都没有去掉轻粉。但是，张亭栋成功获得了这个药物的唯一专利发明权。

我个人采信韩太云发明说。理由是：1、荣秀成药师回省医院后就再也没有了下文，知网上找不到他的任何文章，省医院也没有用过这个药；2、吴景周证词说的张亭栋是1972年秋才去林甸调查713注射液的。但是，根据2009年最高法对孙鸿德专利权纠纷案的的民事裁定书，哈医一院早在1972年1月就开始了癌灵一号的生产。这二者时间对不上，我采信最高法的审查调查结果。

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2、癌灵注射液的改良主要是谁什么时候完成的？

药物改良包括很多内容：规格从2ml一支到5ml、10ml；去掉轻粉；从红矾提取到直接用三氧化二砷化学制剂等。尤其是去掉轻粉后，癌灵一号实际上已经成为单一的三氧化二砷注射液。

由于哈医一院药剂科（制剂室）在搬家过程中丢失了所有的原始资料，这些改良过程现在只有口述历史。有多种说法。

一说是药剂科以韩太云为主做的，因为轻粉一开始就是痕量（1973年论文可以证明），但不溶于水，易沉淀使溶液变浑浊，影响澄明度，所以就去掉了。

一说是1987年左右，韩太云因为红矾提取困难，而且难以清除其他杂质，考虑直接用三氧化二砷化学制剂；而胡晓晨基于临床考虑，汞的副作用较大，病人有皮肤发黑和消化道反应，建议去掉轻粉。于是，由胡晓晨给药剂科写了一个申请（自然，这个申请也没有了）。之后，就去掉了轻粉，也改红矾提取为直接用三氧化二砷制剂。

还有一说是1992年血液科张鹏团队开始介入研究，检索文献知氯化亚汞没有治白血病作用，于是决定选择单一三氧化二砷的制剂。

以上说法都有理由。但是，随着哈医大校长张学院士公开了历年713注射液成分测定结果而逐渐趋于共识。最新精密检测显示：1986年713注射液中还含有微量氯化亚汞（轻粉），而1991、1992、1994、2019批次中均测不出（可以忽略不计）。据此合理推测，713注射液在1991年前1986年后就已经是单纯的三氧化二砷溶液了，应该是在韩太云手上完成的。除非有更强有力的证据，我采信这一说法。

药物的发明确实很重要，因为没有这个药物，后续的一切探索和研究都不会开始。但是，三氧化二砷（ATO）作为药物治疗白血病并不是始于哈医一院，国外有一百多年的历史。因此，更为关键的一步显然是：是谁发现ATO对APL有特殊疗效的？所谓哈尔滨方案是谁发现的？这才是原创的重大发现。

一直以来，研究者把这一功劳首先归于张亭栋，饶毅尤为极力主张。

我之前写的系列文章对此提出了不同的看法。理由是：1、张亭栋1973年的文章没有原创意义，砷剂治疗慢粒的作用百年前就已经研究清楚了，是一个早已被淘汰的治疗方法，哈医一院自己也没有再用过。2、1979年的文章虽然指出癌灵一号对APL最敏感最有效，但是该文的所有数据和事实都无法得出这一结论；同时，该文还涉嫌剽窃集体成果（与中医科、检验科的阶段临床总结一文的素材、文字、结论完全相同），以及有意的数据造假（详见《五与饶毅教授商榷：是里程碑还是剽窃》）。3、张亭栋一直到1990年都没有开始单用癌灵一号治疗APL，反而大量用AOAP方案治疗所有的急非淋白血病（包括APL），疗效还低于单纯化疗。两篇文章都不足为据，后续又没有连续的跟踪研究、发展、应用，则张亭栋的首功也就没有着落。

这个药物被开发出来一开始就用于各种实体瘤和白血病，并没有任何明确的目标，大家都在盲目探索。如果在今天，是不可能允许的。因为：1、伦理学无法通过，把一个疗效未明的毒性药物直接用于各种癌症，相当于直接的人体实验，不可能批准。2、科学审查也无法通过，因为没有任何科学理由和已知的证据要用三氧化二砷来治疗各种癌症，当时也无法预知它会有诱导分化和诱导凋亡的作用。

然而，我们理解，那时不仅缺医少药，而且也没有建立完善的药物临床试验的体系和机制。

所以，药物出来后大家都在盲目试用；然后，有心者逐步摸索出最合理的适应症、剂量、疗程和方法；最后，才是扩大临床和基础研究。

我们不妨倒过来推理。

现在所谓的“哈尔滨方案”，指的是对APL病人连续ATO10mg/天（0.16mg/kg/d）静滴，平均28天达到完全缓解。这个方案是怎样形成的呢？以此为线索，可以逐步揭开真相。

血液科张鹏教授团队1995年和1996年的文章（《三氧化二砷治疗72例急性早幼粒细胞白血病》）是标志性文章之一，在国际上被广为引用。文章纳入1992年1月-1995年3月共72例APL，采用的已经是ATO10ml连续28天一疗程的方案。

中医科胡晓晨在1996年的文章《713注射液治疗急性早幼粒细胞白血病的临床研究》中纳入了1995年1月-12月的46例APL，用的也是上述10ml28天方案。（本文中713仍然注明含轻粉，可见胡晓晨可能不知道已经去掉了轻粉，与他建议去掉轻粉的说法相矛盾。）

说明此时哈医一院的中医科和血液科用的是同一种方案，但这个方案不会是从天上掉下来的，它一定有其发展的历史，一定是逐步摸索出来的。

再往前，标志性的文章是1991年孙鸿德等的《癌灵一号结合中医辨证施治急性早幼粒细胞白血病长期存活16例报告》。这篇文章回顾性总结了中医科自1974年-1985年期间以癌灵一号为主结合中医辨证治疗的APL共32例，达到CR率65.6%，5年生存率50%的较好成绩。用的方案也已经是10ml28天的方案。但这个显然不完全可信，中医科怎么可能从1974年就开始了这个最佳方案呢？

我们往前看。1979年的文章中，那个著名的董某芝病人（就是1974年发病的）是唯一确定的APL，她当时的713注射液的用法是4ml/天，连用15天一疗程，其后一直用到142天缓解。这个方案的强度之小很难把它与疗效相关起来，也就难以排除化疗的作用。而12例CR的病例一般用的是4-8ml/天，达到CR平均需要96.5天，也与标准方案的28天相差甚远。

1984年，张亭栋、李元善《癌灵一号治疗急性粒细胞白血病临床分析及实验研究》，报告自1972年来治疗的81例急粒，CR者22例，CR率27.2%，其中M3有15例。癌灵一号的规格还是2ml一支，诱导缓解期每天用8-10支，即16-20mg，这是很大的剂量了，但疗程未作说明，只说起效时间平均14天，达到CR需115天。这篇文章的数据也完全不可信，因为上述董姓病人包含在内，就不是这种用法。

1986年，张亭栋等《AOAP方案治疗急性非淋巴戏班白血病临床观察》，报道的是1985年住院病例27例，其中M3型8例，用的是AOAP方案，方案中癌灵一号的用法是16ml/天，7天一疗程（此后直至1990年，中医科一直用该方案治疗所有急非淋白血病）。这8例M3当然也应该包含在孙鸿德的32例APL中，方案却完全不是他所说的10mg28天方案。

所以，我们从1979年、1984年、1986年孙鸿德所在科室的各种文章中均不能印证他所说1974-1985年间用的是28天方案。

合理推测，他是用1991年中医科已经知晓的28天方案套用在既往的病例中，这明显是数据造假。所以，他的这篇文章的病例数和CR率等未必是假，癌灵一号的最佳方案（即10mg28天方案）却必定不是1974年就开始用了的。但至少可以说明，中医科1991年就已经知道28天方案了。

这个方案应该是集体的长期摸索的结果，我们从历史的重重迷雾中似乎可以找到若隐若现的一点痕迹。

1983年，胡晓晨在黑龙江省中医急症学术会议上发表了一个单用癌灵一号治疗急粒完全缓解四例的案例报告。这个不是公开发表的文章，写得也很粗糙，但是，我们从中却可以看到极为宝贵的东西：1、这是明确单用癌灵一号治疗急性白血病的。2、4例CR中有3例是M3，是第一次以数据说明对M3有特殊疗效的。3、中医科发表文章中第一次完全摆脱了中药辨证，实属难得。4、其中第一例M3用药32天后获得CR，第三例29天获得CR，似乎可以算是28天方案的滥觞。因为以前的文章中癌灵一号剂量偏小，化疗的剂量也偏小，平均CR需要100天左右，完全显示不出三氧化二砷的威力。

我以为，以上四点意义极为特殊，故把全文截图如下。

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诚然，我们还不能就此简单把28天方案的成型归到胡晓晨的身上。但他肯定是最早意识到ATO对APL有特殊疗效，并有意单用ATO治疗APL，同时摆脱中药辨证施治约束的中医科医生之一。

总之，对APL有显著疗效的“哈尔滨方案”至少成型于1991年，而萌芽可能在1983年左右。

发现有效的三氧化二砷方案才是这一重大成果的关键，窃以为，以此为切入点比争论谁治疗了第一个病人（即董某芝），谁最早提出对APL最有效，谁最早发表用癌灵治疗白血病等更有意义。

最后，我再归纳一下关键贡献者：

1、韩太云把民间偏方改造成注射剂并不断优化改良是该成果的开端和前提。

2、中医科（其他科也有参与，但没有中医科持久）在漫长的摸索中发现了真正对APL有效的方案，并最迟至1991年形成固定方案。胡晓晨可能是最早发现者之一，孙鸿德则总结有功。

3、张鹏血液科团队1992年实质介入，进一步扩大了临床应用，最终揭秘了ATO治疗APL的作用机制，为该疗法画上了一个较为完美的句号。

4、上海团队锦上添花是后话。

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