解药|关注利巴韦林:第五版新冠诊疗方案修正用药剂量

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　　【财新网】（记者 包志明）抗病毒药利巴韦林的使用剂量问题受诸多新冠抗疫一线医生关注，现在终于有了结论。

　　2月8日，国家卫健委网站公布了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》（下称第五版诊疗方案）的修正版，将利巴韦林的使用剂量调整为：成人，500mg/次，每日2至3次静脉输注。国家卫健委表示，考虑到大剂量利巴韦林的安全性，经全国新冠肺炎医疗救治专家组充分讨论，决定调整其使用剂量。

　　此前，援助武汉疫情的江苏某三甲医院呼吸内科主任袁民曾向财新记者表示，第五版诊疗方案中新增的抗病毒药物利巴韦林使用剂量过高，可能会带来患者心脏、肝肾、胰脏等脏器的损害。袁民曾参加2003年非典防治工作，是当时徐州市非典防治专家组成员，有丰富的呼吸病治疗经验。

　　2月5日，国家卫健委网站公布的第五版诊疗方案中，在抗病毒治疗一项上，增加了“或可加用利巴韦林”治疗的内容。在利巴韦林的用药剂量上，诊疗方案规定：成人首剂4克，次日每8小时一次（即一日3次），每次1.2克。

　　公开资料显示，利巴韦林又名病毒唑，1986年被批准用于临床，是一种广谱抗病毒药物，由于对呼吸道合胞病毒（RSV）具有抑制作用，其主要被用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，曾是2003年抗击非典期间的明星药。

　　利巴韦林说明书显示，其用于病毒性呼吸道感染时，成人一次0.15克，一日3次，连用7天。对比发现，2月5日发布的第五版诊疗方案中，利巴韦林的首剂剂量是常规剂量的26.7倍；次日剂量是常规剂量的8倍。两种建议剂量都已经远远超过了说明书标注的常规剂量。

　　“这个剂量太大了，我们就算在特殊情况下加大剂量，也很少一天超过1克，第五版诊疗方案中的4克是明显的超剂量用药了，可不可以？我不好说，但是这个剂量是怎么得来的，有没有进行相关试验？我没有看到。”袁民表示，自己特意就此询问过国家卫健委的专家，但当时没有得到回应。

　　袁民指出，在2003年SARS的治疗中，也用过大剂量的利巴韦林，但最高时也就常规用量的2倍多。他担心，对于SARS的治疗，利巴韦林具体能发挥什么作用，“现在还很不好说”。而对这次的新冠病毒，利巴韦林所能起到的作用更是没有明确临床证明。

　　同时，利巴韦林的副作用非常明确。袁民表示，该药有可能会导致溶血性贫血、心脏及肝肾功能损害等等。“新冠病毒患者发展期心脏本来就很脆弱，如果超剂量使用药物，会使脏器功能损伤更厉害。”

　　此前对第五版诊疗方案中的药物使用有所顾虑的，还有四川援鄂医疗队专家、四川省人民医院重症医学科主任黄晓波。他认为，在目前没有定论的情况下，为了完成疗程，最好不要过于勉强患者吃这么大量的抗病毒药物。“很多病人本来就有肠胃反应、心率不好，他不耐受，我觉得最好的办法给病人少吃药，让他状态舒服一点。”黄晓波说。

　　考虑到患者的耐受力，一些参与新冠治疗的临床医生用药相对更谨慎。“第五版诊疗方案中的利巴韦林使用剂量很高，我们心里没底，所以在实际给病人用药中不会用那么大的剂量。”武汉济和医院某新冠肺炎临床医生向财新记者说。

　　针对剂量问题，参与第五版诊疗方案制定的北京协和医院感染内科主任李太生表示，根据北京协和医院以往经验，利巴韦林用至最大量1.2g时，就存在较多病人出现溶血性贫血以及恶心等消化道症状导致利巴韦林减量甚至停用。“目前这个方案利巴韦林的用量较多，临床医生需警惕相关的毒副作用及监测患者耐受情况。另外同样需要引起注意的是克力芝中的利托那韦会增加其他药物的血药浓度，必要时需酌情调整其他药物用药剂量。”

　　李太生所言克力芝是指跨国药企艾伯维生产的抗艾滋病毒药物洛匹那韦/利托那韦，自1月16日试行第一版起，至今的四个版本中，均指出可试用α-干扰素雾化吸入，及抗艾滋病毒药物洛匹那韦/利托那韦片进行治疗。财新记者此前了解到，上海公共卫生临床中心正在开展抗艾滋病毒药物洛匹那韦/利托那韦有效性的真实世界研究。（参见“抗新冠病毒“有效药”层出不穷 治疗效果如何证实？”“解药|新药和疫苗远水难救近火 专家吁政府长期投入”）

　　此次在最新第五版诊疗方案中修正使用剂量后，利巴韦林的每日使用剂量被控制在1~1.5克之间。袁民表示，这个程度的剂量已经基本符合之前临床上使用的最大剂量，虽然还是高于规定用量，但基本是合理的。

　　利巴韦林说明书显示，由于利巴韦林会在红细胞内发生反应，主观严重不良反应是溶血性贫血 ，这可能会恶化已经存在的心脏疾病。利巴韦林通常会抑制谷胱甘肽，从而损伤红细胞的细胞膜，使氧的红血球细胞裂解。红细胞的逐渐减少，还会导致贫血。同时，利巴韦林也会有导致畸形的作用。

　　国家食药监局2006年曾通报过利巴韦林的安全性问题。通报称，世界卫生组织（WHO）药品不良反应数据库中，有关利巴韦林的不良反应报告共8600余例，涉及不良反应26000余例次；其中不良反应表现为胎儿异常的有126例次，明确为畸形的有45例次，涉及多个系统的畸形；不良反应表现为肿瘤的有81例次；不良反应表现为溶血性贫血的有123例次。

　　1988年至2006年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关利巴韦林的病例报告共1315例，主要表现为皮疹等皮肤损害、恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏性反应等；其中不良反应表现为溶血性贫血的有11例。

　　鉴于上述数据，通报要求相关专业人员对其生殖毒性和溶血性贫血等安全性问题予以关注。此外，通报还要求，地中海贫血和镰刀细胞贫血患者、胰腺炎患者、有心脏病史或明显的心脏病症状患者、肝肾功能异常者、老年人等人群不推荐使用利巴韦林。

　　文中袁民为化名

　　财新记者邸宁对此文亦有贡献

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