核酸检测到底准不准 试剂盒厂家称无需担心假阴性

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　　【财新网】（记者 彭岩锋）核酸检测试剂盒可用于新冠肺炎疑似患者的快速识别，对防控疫情的重要性不言而喻。相对基因测序，检测试剂盒因更具实操性、成本较低等优点广受推崇，但近期天津、福建等地出现多次核酸检测才呈阳性的确诊病例。2月5日，危重症医学专家、中国医学科学院院长王辰院士的一番表态，更让公众对核酸检测的价值进一步产生质疑。

　　“这个病有个特点，并不是所有患病者都能检测出核酸阳性。”王辰在接受央视采访时表示：“对于真是这个病的病人，也不过只有30%-50%的阳性率。通过（采集疑似病患）咽拭子的办法，还是有很多假阴性的。核酸没有发现，但是实际上是的。”

　　阳性率，即实际有病而按该筛检试验的标准被准确判定的百分比。核酸检测30%-50%的阳性率，意味着50%-70%的真实患者会检出阴性，即所谓“假阴性”。因此，王辰建言确诊不能过度依赖核酸检测。

　　2月17日下午，北京大学第一医院感染疾病科主任王贵强对上述观点予以回应。他在国务院举办的疫情联防联控机制新闻发布会上解释称，“核酸检测本身的稳定性是很好的，出现一些所谓的检不出、假阴性的情况，主要原因是任何检测方法都有敏感性问题。”他还表示，“核酸检测还是我们确诊新冠肺炎感染的金标准，只有通过核酸检测阳性才可以确诊。”他透露，国家卫健委正在联合攻关，提高检测的敏感性和特异性。

　　所谓敏感性，是指该检测方法对真实有病的患者能够准确检测出阳性的几率，或者说是检测出确实有病的能力；所谓特异性，是对真实没病的人能够准确检测出阴性的几率，也即检测出确实没病的能力；假阳性率，是指对真实没病的人检测得出阳性结果的几率，也就是误诊率；假阴性率，是指对真是有病的患者检测得出阴性结果的几率，也就是漏诊率。王辰所说的阳性率不足、假阴性率太高，即是认为核酸检测方法敏感性不够高。

　　多名业内人士对王辰的说法也提出了自己的看法。“王辰院士的说法可能是指湖北地区的发热疑似病例。”华大基因（300676.SZ）下属子公司深圳华大因源总经理陈唯军向财新记者表示，得出30%-50%阳性率的计算分母基数，应是所有发热或患有肺炎的人群，不是指临床确诊新冠肺炎病例，“也就是分母放大，导致阳性率降低”。

　　陈唯军曾任中国科学院基因组研究所应用医学基因组研究室主任，曾多次参与新发突发疫情应对，主持开发SARS-CoV、高致病性禽流感HPAIV-H5和埃博拉病毒等特异检测试剂。他也坦承，在药监部门应急审批之前，流入市场的各厂家核酸检测试剂性能良莠不齐，这也为早期检测结果的稳定性增添了隐忧。另有多名业内人士表示，核酸检测受到采样等多种因素影响，但它目前仍是病原学早期筛查和确诊最实用和经济的方法。

阳性率到底有多高？

　　“华大基因早于今年1月初就建立了核酸检测方法，并于1月14日对外正式宣布。”陈唯军介绍，“通过咽拭子采样的丢失率大约为10%，加上任何检测试剂都有最低检出线，这导致即使最好的核酸检测试剂盒单次检测的阳性率也会低于90%。”

　　2月17日下午，上海辉睿生物科技有限公司（下称辉睿生物）总经理李辉在接受财新记者采访时也表示，主流厂家所提供的试剂盒阳性率基本保持着较高的检出率，无需过多担心假阴性问题。辉睿生物是国内最早研发新冠病毒核酸检测试剂的企业之一。

　　陈唯军还表示，在一线操作中，通过不同采样方式或连续多次采样方式检测结果皆为阳性，基本能完成确诊，多次核酸检测才呈阳性的确诊病例较为少见。他认为，影响临床检测结果的因素繁多，诸如采样不规范，样本质量差，没有正确保存、运输和处理样本等，检测试剂盒本身的性能也是重要因素。

　　301解放军总医院呼吸科副主任佘丹阳在国海医药2月9日电话会议上亦表示，核酸检测敏感性本身很高，但具体诊断受到采集技术和病人载毒量、运输过程中病毒降解、不同厂家试剂盒差别等影响。他认为，目前绿色通道获批的厂家敏感性差别不大，核酸检测整体敏感率在85%-90%以上，多次核酸检测漏掉的是极少数。敏感率即为阳性率。

　　2月12日，《重庆医学》刊发的一篇论文又再次引起轩然大波。重庆市人民医院三院检验科郭元元等医生联合发表《6种国产新型冠状病毒核酸检测试剂检测性能比较与分析》（下称《性能比较》），他们收集了1例弱阳性患者不同时间点采集的咽拭子标本，并选取6种国产试剂作平行检测。这6种试剂分别由圣湘生物科技股份有限公司（下称圣湘生物）、卡尤迪生物科技（北京）有限公司（下称卡尤迪）、重庆中元生物技术有限公司（下称中元生物）、硕世生物（688399.SH）、达安基因（002030.SZ）及北京卓诚惠生生物科技股份有限公司（下称卓成惠生）生产。

　　《性能比较》称，上述6种试剂的检测能力各有差异，部分试剂准确性、灵敏度欠佳，亟需进一步优化。检测结果显示，硕世生物和卓成惠生的检出率均为100%。达安基因检出率为83.3%，圣湘生物、卡尤迪的检出率均为66.6%。中元生物的检出率最低，仅为50%。

　　中元生物成立于2008年，主营体外诊断试剂及仪器研发和生产。《性能比较》指出，中元生物的试剂未检出N基因，圣湘生物、卡尤迪、达安基因的试剂均有未检出ORF1ab情况存在。

　　据国家卫健委1月22日发布《新型冠状病毒感染的肺炎实验室检测技术指南》（第二版），核酸检测方法主要针对新型冠状病毒基因组中开放读码框1a/b（open reading frame 1ab，ORF1ab）和核壳蛋白（nucleocapsid protein，N）。实验室要确认一个病例为阳性，需同一份标本中两个靶标（ORF1ab、N）特异性实时检测结果均为阳性。

　　2月13日，中元生物回复财新记者称，该论文研究样本数量有限，仅为1例，“很难有说服力”，其研发的检测试剂已作了数百例临床验证，N基因和ORF1ab基因均能正常检出。该公司还指，论文作者的程序设置存有诸多错误之处。达安基因对此则不愿多谈，称性能比较应以权威第三方检测机构的数据为准。

　　《性能比较》一文作者也表示，研究仅对各试剂某一批号的检测能力做简要比较分析，样本量有限，并不能代表各试剂的整体检测性能，新冠肺炎疫情属突发公共卫生事件，各试剂商在最短时间内完成了核酸检测试剂盒的研发和审批，对试剂盒质量和性能参数设置难免有瑕疵。2月17日下午，郭元元表示称，研究并非针对某一具体厂家进行。

产能足但存质量隐患

　　在疫情防控早期，试剂盒产能一度极为紧缺，无法满足一线要求。监管部门对这一疫情催生出的新行业的态度亦有变化。

　　1月18日，国家卫健委下发《全国各省（区、市）首例新型冠状病毒感染的肺炎病例确认程序》。据该文件，各省疾控中心核酸检测试剂盒可从辉睿生物和上海捷诺生物科技有限公司（下称捷诺生物）、上海伯杰医疗科技有限公司（下称伯杰医疗）三家公司中选择。成立于1991年的捷诺生物是中国医药集团有限公司旗下中国生物技术股份有限公司的控股子公司；辉睿生物2010年6月注册，其总经理李辉早年与中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所多名研究人员共同在学术期刊上发表论文，2015年，辉睿生物还与中国疾控中心联合开发研制MERS的检测试剂盒；而伯杰医疗的多名重要股东，则曾是上海疾控中心的员工。

　　据李辉透露，1月12日，中国疾控中心等机构组织对多家厂商的试剂盒进行验证，最终辉睿生物、捷诺生物和伯杰医疗三家的试剂盒获得通过。次日，辉睿生物少批量的试剂盒运至广东、上海的疾控中心。

　　“国家卫健委并不是将供应商限定为三家，也不是说三家优先，推荐意味更为明显。”李辉说，应急审批正式开始之前，中国疾控中心的验证是一种级别较高的品控手段。不过，财新记者从多名业内人士处了解到，国家卫健委1月23日下文，取消了检测试剂盒的推荐。试剂盒企业推荐实际仅存续了五天。一家试剂盒企业的负责人表示，1月25日之前，产能相对紧缺，上游原材料的运转也不太顺畅。而三家推荐企业的产能根本无法满足现实需求，“缺口很大”。

　　西陇科学（002584.SZ）董事张国宁认为，研发和生产试剂盒并没有特别高的技术门槛。他介绍，国内具备能力生产新冠病毒检测试剂盒的企业保守估计超出100家。1月17日，西陇科学子公司山东艾克韦生物技术有限公司也顺利研发了试剂盒，次日启动生产。

　　根据国家药监局制定的《体外诊断试剂注册管理办法》，新冠病毒检测试剂盒不属血源筛查和采用放射性核素标记的体外诊断试剂，按医疗器械进行管理。具体来说，它按第三类体外诊断试剂，由国家食药监局审查，批准后发给医疗器械注册证。在获注册证之前，试剂盒不能进入医院销售，但可作为科研产品进入疾控中心。硕世生物、西陇科学等多家上市公司公告称，其开发的试剂盒仅用于对新冠病毒的检测，不用于治疗，仅是科研产品，无需取得注册证。

　　1月25日，国家药监局党组召开会议，称对疫情防控所需药械全部实行应急审批。次日，上海之江生物科技股份有限公司、捷诺生物和华大基因等三家企业的试剂盒获国家药监局应急审批通过。1月28日和1月31日，国家药监局又分别批复了圣湘生物、达安基因和伯杰医疗等三家企业的注册申请，此后审批速度有所下降，至今未有其他企业的试剂盒产品再获注册。

　　“一般来说，第三类体外诊断试剂从申报到最终拿到注册证需要两年左右。”张国宁表示，应急审批并未缩减审批环节，“程序没有变，只是加快了审批速度”。

　　2月3日，工信部总工程师田玉龙在国新办组织的发布会上介绍，至2月1日，国内试剂盒日产量已达77.3万人份，相当于疑似患病者的40倍。“从总的供应来看，已基本满足要求。产能还没有完全恢复，只达到了百分之六七十，后续的工作主要还是恢复产能。”

　　达安基因副总经理、董秘张斌向财新记者介绍，达安基因试剂盒日产量已达30万人份，“如果全力生产，达安的日产能可升至100万人份。产能现在绝不是问题。”

　　尽管已有6家企业的试剂盒获得注册，但多名业内人士向财新记者披露，仍有部分未获国家药监局注册证的企业大举对外发货。

　　“很多试剂盒企业的销售都是采取经销商模式，企业并不能完全掌握试剂盒的最终流向，也无法准确获知产品是流向了医院还是疾控中心。”一名业内人士称，部分企业以“半卖半送”的形式对外拓展客户，试剂盒终端售价大多集中于每人份80-100元之间，“如果量不大，较难实现盈利”。

　　产量足，而质量隐患难以杜绝。2月14日，武汉大学中南医院检验科里进等医生在《中华检验医学杂志》发表了《新型冠状病毒核酸检测假阴性结果原因分析及对策》（下称《分析及对策》）。中南医院实验室曾拿两家厂家的试剂做比对实验，样本为255份发热门诊疑似患者标本。A试剂检测出161份阳性/疑似的结果，94份阴性结果；而B试剂检测出103份阳性/疑似的结果，152份阴性结果。A、B两型试剂的符合率仅有77.25%。

　　《分析及对策》称，由于疫情紧张，很多厂家的试剂一经研发出来就投入市场，没有做足够的性能验证实验，的确存在参差不齐的情况。只能通过不断比对不同试剂盒，才能找到相对满意的一款核酸检测试剂，尽量避免出现假阳性或假阴性。

　　“即使10%的漏检率也不容忽视。如果漏检的患者刚好是‘超级传播者’，怎么办？”一家试剂盒企业的高管说。李辉则向财新记者直言，监管部门要继续加强管理，最大程度避免漏检。

　　2月4日，国家卫健委下发《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》，在湖北省内增设“临床诊断病例”这一与疑似病例、确诊病例并列的分类，临床诊断病例特指具有肺炎影像学特征的疑似患者。国家卫健委人士和相关专家在解释这一修订时均表示，将疑似病例具有肺炎影像学特征者列为临床诊断病例，其目的是让患者能及早按照确诊病例的相关要求获得规范化治疗，提高救治成功率。2月13日，湖北省卫健委正式将各地市的临床诊断病例列入新冠肺炎病例总数。然而，武汉市公布的1万多名临床诊断病人，仍需等待核酸检测进行确诊。

　　值得注意的是，核酸检测渐有步骤前置趋势。广东、贵州等地已规定发热门诊就诊的所有患者也都纳入核酸检测必检范围。这意味着，核酸检测的步骤前置，防疫关口进一步前移。

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